Nature Immunology：ニューロメジンBは炎症性疾患を治療する可能性が期待されています

世界保健機関の推定によると、世界中で約20億人がワームに感染しており、これは、栄養失調、成長障害、認知障害および慢性免疫系疾患を引き起こす可能性があります。駆虫薬は短期間で有効であり、治療後数ヶ月以内に再感染する可能性が高いです。II型サイトカイン応答は寄生虫免疫を促進し、組織修復を開始できると一般に考えられています。ただし、関連メカニズムに対する包括的な理解が不足しているため、現在、持続的な免疫療法がありません。

米国ニュージャージー州立大学のMark C. Siracusa博士が率いるチームは、最近、II型免疫応答がニューロメジンB（NMB）の発現にどのように関与しているかを研究しました。このタンパク質は、過剰な免疫応答と破壊的な炎症を防ぐことができます。この結果は「Nature Immunology」雑誌に掲載されました。

末梢好塩基球（basophils）の数の増加は、II型サイトカイン反応の非常に保守的な特徴です。さまざまな環境で、好塩基球はさまざまな機能を果たします。同時に、それらは抗ワーム免疫応答においても役割を果たしますが、それらの機能をさらに明確にする必要があります。以前の研究では、ブラジル鉤虫（Nippostrongylus brasiliensis）感染が好塩基球の増殖につながることが分かりましたが、その具体的な機能についてはほとんど知られていません。

この研究では、Siracusa博士およびその同僚は、ブラジル鉤虫の幼虫が肺組織から離れた後、誘発された好塩基球が肺に蓄積することを報告しました。これは、好塩基球が寄生虫に直接作用するのではなく、感染した組織の治癒を促進することによって宿主を保護する可能性があることを示しています。

好塩基球の欠如は炎症の増加につながります

II型炎症反応における好塩基球の役割を明らかにするために、研究者はブラジル鉤虫感染マウスを使用し、好塩基球が肺組織に蓄積するように誘導しました。彼らは、好塩基球が不足している場合、マウスの肺に病理的変化が生じることを発見しました。その特徴は粘液の増加と炎症性細胞の浸潤です。彼らは、好塩基球が感染によって引き起こされるII型サイトカイン反応を制限する可能性があり、また、ブラジル鉤虫感染後の肺機能の維持にも役立つと仮定しました。

図1. ブラジル鉤虫感染7日後の肺の病理

以前の研究では、好塩基球がII型自然リンパ球（ILC2）と通信し、その活性化状態を変化させることができることが示されています。そこで彼らは、好塩基球欠損動物のILC2反応を調べることを計画しています。彼らは、好塩基球が減少すると、マウスの気管支肺胞洗浄液と肺組織でのILC2がいずれも増加したことを発見しました。その後の機能喪失および機能獲得実験では、好塩基球がブラジル鉤虫感染後に肺ILC2に対して負の調節的役割を果たすことが示されました。

研究者たちは後に、RNAシーケンシングを通じて、好塩基球が不足している場合、マウスILC2でのNMB受容体（NMBR）が大幅に減少することを発見しました。NMBはニューロメジンファミリーのメンバーであり、哺乳動物の中枢神経系、肺、胃腸や脂肪組織で発現します。興味深いことに、肺胞マクロファージにおけるNMBRの発現は変化しませんでした。これは好塩基球が細胞特異的にNMBRの発現を調節し、それによってILC2反応を調節することを示しています。

図2. ブラジル鉤虫感染7日後のILC2または肺胞マクロファージの表面でのNMBRの発現

NMRはII型炎症反応の強力な阻害剤です

NMBがII型サイトカイン反応の負の調節因子として作用するかどうかを研究するために、研究者はブラジル鉤虫感染野生型マウスを利用し、次に、rNMB処理を採用しました。驚くべきことに、野生型マウスは、処理後にILC2反応の低下と好酸球の増加を示しました。同時に、rNMB処理されたマウスは、肺胞破壊の増加と粘液産生の減少も示し、対照マウスほど効果的にワームを取り除くことができませんでした。このような機能獲得実験は、NMBがII型炎症の強力な阻害剤として使用できることをさらに示しています。

図3. PBSまたはrNMB処理されたマウスのH＆E染色およびPAS染色の結果

さらに、彼らはまた、NMBが免疫細胞の活性化状態を変えることができるかどうかも知りたいと思っています。彼らはサイヤジェンにNMBR-floxedマウスを作製し、それらをVav-iCreマウスと交配させて、CD45⁺細胞上のNMBR発現を除去するよう依頼しました。好塩基球の欠如と同様に、ブラジル鉤虫感染後7日目に、NMBRloxP/loxP × Vav-iCre +マウスの肺におけるIl4、Il5およびIl13の発現は、有意に増加しました。したがって、彼らは、免疫細胞上のNMB-NMBRシグナルが、ブラジル鉤虫によって誘発される炎症を正しく調節するために必要であると考えています。

では、NMBはILC2に直接作用しますか？これを検証するために、彼らは対照マウスと好塩基球ノックアウトマウスから肺ILC2を単離し、インビトロで24時間培養しました。rNMBを添加した後、対照マウスILC2によって産生されるIL-5およびIL-13は有意に減少しましたが、好塩基球ノックアウトマウスではILC2はNMB刺激に対して反応しませんでした。これらのデータは、NMBがILC2の活性化状態を直接変化させること、および好塩基球がこのプロセスを調節することを示しています。

研究者たちは文の中で、「私たちの研究では、これまで知られていなかった調節経路を発見しました、その中で、NMBがILC2からのサイトカインの分泌を阻害し、好塩基球が、ILC2が阻害に応答するために必要なスイッチとして機能します。重要なことに、この研究はまた、いくつかの種類の免疫細胞（CD4⁺ T細胞および肺胞マクロファージを含む）におけるNMBRの発現を決定し、他のモデルシステムでのこの経路を研究し続ける必要があることを強調しています。」と書きました。

要するに、この研究では、抗蠕虫免疫における好塩基球の調節的役割を明らかにし、NMBがII型炎症反応の強力な阻害剤として機能することができることを明らかにしました。将来的には、これにより、喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患を含む、II型免疫応答関連疾患の治療法が変わると期待されています。

オリジナルの検索：

Inclan-Rico, J.M., Ponessa, J.J., Valero-Pacheco, N. et al. Basophils prime group 2 innate lymphoid cells for neuropeptide-mediated inhibition. Nat Immunol (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-020-0753-y

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