アルツハイマー病の原因遺伝子PSEN1（Presenilin 1）

Cyagen Technical Content Team | November 12, 2020

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遺伝子の基本情報

遺伝子は多くの人類疾患の内因性要素であり、病気に関する遺伝子の研究は生命医学研究分野の主流である。病気に関する遺伝子及びこれらの遺伝子の概況をどのように迅速に把握するか？大量の文章を読み情報を収集し、スクリーニングするのは本当に時間と精神力が必要である。そのため、サイヤジェン株式会社の新たなコラム「Gene of the Week」が毎週オンラインで情報を紹介することになりました。研究者様が毎週遺伝子を1つ把握させるために、毎週遺伝子を1つご紹介します。もし少しでもお役に立てたのであれば光栄です。

今日はPSEN1遺伝子をご紹介いたします。

1. ヒトPSEN1遺伝子

遺伝子位置：14番染色体（14q24.2）

全長：87kb、14個のエクソン以上

アミノ酸範囲：467AA

保守性：線形動物、ハエ、あらゆる脊椎動物

切断：Notch受容体、APP

細胞定位：膜タンパク質

タンパク質分子量：~53kd

遺伝子ファミリー：PSEN2

関連疾患：アルツハイマー病、Pick体病

2. マウスPsen1遺伝子

遺伝子位置：12番染色体（12D1；12 38.84cM）

全長：47kb、12個のエクソン以上

ノックアウト：神経再生が損傷し、ニューロンが無くなる。

過剰発現：著しい表現型がない

常用モデル：5×FAD、3×Tg、APP/PS1

3．ラットPsen1遺伝子

遺伝子位置：11番染色体（11q11）

全長：217 kb、18個のエクソン以上

ノックアウト：検証データなし

過剰発現：情報なし

常用モデル：APP21、APPKI、APPPS1

PSEN1遺伝子研究の概要

家族性アルツハイマー病に関する遺伝子である。この遺伝子のいくつかの突然変異は、より毒性のあるAβフラグメントの発生をもたらす。この遺伝子がコードするタンパク質はγ-セクレターゼの活性部分である。このタンパク複合体はNotch受容体のせん断に参与する。PSEN1は海馬椎体神経炎のシナプス伝達物質の放出に参与する。

現在すでに知られているPSEN1の突然変異は318種類があり、しかも絶えず更新中で、その中の300種類は全部アルツハイマー病と関連している。Pick体病、前頭側頭型認知症、ALS等の他の神経疾患と関連している突然変異もある。図の左側はN端のシーケンスで、右側はC端のシーケンスで、赤い丸は病原性突然変異で、黄色は保護性突然変異で、青色は表現型が不明な突然変異である。矢印は可能な欠失または突然変異挿入を示す。異なるエクソンコードタンパク質は線で仕切られている。

PSEN1突然変異の分布。N端からC端までの配列上にプロットされた突然変異。赤：病原性、黄：保護性、青：表現型不明。矢印は欠失または挿入を示す。

図1. PSEN1突然変異の分布、画像ソース：Alzforum

PS1はγ-セクレターゼ複合体を形成することにより機能を発揮することができ、単独で機能を発揮することもできる。現在の研究によると、膜受容体APPとNotchは共にγ-セクレターゼ複合体によってせん断される。PSEN1は単独でWnt信号通路のβ-CateninNotchを調節できる。カルシウム信号を調節する方式は元のカルシウムイオン通路と結合すること、または自身が内形質網でカルシウムイオン通路とすることである。また、自食過程でリソソームに関する機能はPSEN1の調節を受け、表現型もシナプスの塑性に対して調節作用がある。

PSEN1が関与する主なシグナル伝達経路。γ-セクレターゼ活性、Notch切断、Wnt経路、カルシウム調節、リソソーム機能に寄与。

図2. PSEN1信号通路、参考文献DOI：10.1186/2047-9158-2-15S

PSEN1遺伝子の人体組織における発現

要するに、PSEN1は脳、直腸、睾丸胸腺と泌尿器系で高発現している。脂肪、骨格、心臓、卵巣、脾臓と胃での発現量は少ない。

図3. PSEN1の発現、図中の数値は相対発現量、データソース：NCBI

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推薦参考文献：

Biological function of Presenilin and its role in AD pathogenesis[J]. Translational Neurodegeneration, 2013.
Twenty Years of Presenilins--Important Proteins in Health and Disease.[J]. Molecular medicine (Cambridge, Mass.), 2015.
Amyloid, the presenilins and Alzheimer's disease.[J]. Trends in Neuroences, 1997, 20(4):154-159.

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