【Gene of the Week】腫瘍研究人気遺伝子PTEN

遺伝子は多くの人類疾患の内因性要素であり、病気に関する遺伝子研究は生命医学研究分野の主流である。病気に関する遺伝子及びこれらの遺子の概況をどのように迅速に把握するか？大量の文章を読み情報を収集し、スクリーニングするのは時間と精力が必要である。そのため、サイヤジェン株式会社の新たなコラム「Gene of the Week」が毎週オンラインで情報を紹介することになった。研究者様が毎週遺伝子を1つ把握するために、毎週遺伝子を1つご紹介する。少しでもお役に立てたのであれば幸いである。本日ご紹介するのは癌抑制遺伝子PTENである。

PTEN遺伝子の研究概況

PTENはこれまでに発見された最初の二重特性ホスファターゼ活性を持つ腫瘍抑制遺伝子であり、脂質ホスファターゼとプロテインホスファターゼの二重特異性があり、細胞内の複数のシグナル伝達経路の制御に重要な役割を果たし、発見されて以来、多くの学者の注目を集めている。PTEN脂質ホスファターゼの活性は、ホスホイノシチド三リン酸（PIP3）を脱リン酸化してホスホイノシチド二リン酸に変化させ活性を失わせ、その後、Pl3K/AKT経路を抑制し、細胞の成長を抑制し、細胞周期を制御する。がん細胞におけるPTEN機能の喪失は、ほぼPIP3の蓄積と関連するAKT信号の活性化を引き起こす。がんにおけるPI3K経路の作動体の下流活性化はPTEN欠失の最も重要な標識である。しかしながら、PTENの欠失により、PIP3シグナルに依存することによって様々な経路を活性化できることが証明された。Ras−MAPK、Wnt／β-catenin、Notch、Hippoなどの経路も含まれている。

図1.PTENはPI3K経路とAKTの下流の発癌シグナルを抑制する。PIP3リン酸化により、PTENはPDK1のAKT活性化を阻止し、腫瘍の発生を防止した。

PTEN-PI3K軸はよく確立されているが、大量の調節機構がPTENに入ることができ、多くの下流機構がPTENを機能させ、PTENシグナルが癌の中での複雑性が増加している。これらの機構では、翻訳後修飾（PTM）と蛋白質‐蛋白質相互作用（PPI）がPTENの安定性、活性、ポジショニングを正確に制御できることを実証した。より多くのデータは、プロテインホスファターゼ活性とホスファターゼのノンアドヒアランス機能の両方がPTEN媒介の腫瘍抑制において役割を果たしていることを示している。結論として、PTENシグナル伝達に関する新しい経路の解明は、腫瘍発生を予防するためのPTENの役割をさらに理解し認識させる。

図2.細胞核におけるPTENシグナル伝達の複雑さ。

PTEN遺伝子編集マウスの概要につき

PTENは腫瘍発生において非常に重要であるため、多くの複雑な遺伝子工学のマウスモデル（GEMM）が作られ、「PTEN経路」が腫瘍発生を促進する潜在的なメカニズムを解明し、癌予防と治療に潜在的な治療戦略を提供する。

通常、PTENに対する操作レベルおよびその結果または目標に応じて、3つの種類に分類される：

• PTENの引き下げ、単独または別の癌抑制遺伝子の機能喪失またはがん遺伝子の機能と組み合わせ、がんの進行を加速させる。
• PTENの発現と機能の向上。
• がん関連のPTEN突然変異のマウスモデル。

図3.遺伝子編集Ptenマウスモデル。遺伝子を改変したPtenマウスのモデルは六つの種類に分けられる。（1）ノックアウト；（2）サイトメガロウイルス（CMV）プロモーターに起動されたネオマイシン（neo）ボックスがPtenのイントロン3をターゲティングすることによって、ptenハイポモルフモデル（hypomorphic Pten model）を生成し、Ptenhy/+マウスとPten+/-マウスを異種交配させ、PTEN発現が低いマウス（Pten+/+＞ Ptenhy/+＞ Pten+/-＞ Ptenhy/-）を生成する；（3）組織特異性ノックアウトPTEN；（4）複合マウスモデル：Pten欠失と他の癌抑制因子欠失または原癌遺伝子の組合せ；（5）細菌人工染色体（BAC）技術によってPTEN遺伝子座コピーの発現または機能を増加させる；（6）ノックインと標的型遺伝子編集技術によって、マウスの中でがん関連のPten突然変異をシミュレーションする。

これらのGEMMは大量のデータを生成し、腫瘍発生に関する細胞と分子のメカニズムをより良く理解することを助けてくれる。まず、Ptenの遺伝子不活性化はノックアウト技術によって実現され、組織特異性に乏しく、Ptenの遺伝子不活性時間は制御できない。しかし、組織特異性プロモーターとCre媒介の組み換えを用いてこれらの問題を克服し、PTENを組織特異性と時間制御の方法で遺伝的に修飾した。これらの方法により、研究者はより詳しくPTENの失調が癌の発生と発展における役割を研究することができ、または細胞状況の特異性の方法で研究することができる。PTENがGEMM腫瘍発生における役割の幅広い機能は、がん予防と治療のための潜在的な治療策を提供し、薬物開発の複数の新しい標的をも提示している。これは患者がPTEN機能異常による腫瘍と生殖系列PTENの突然変異による病気に対処できるように希望をもたらすことである。

サイヤジェンの腫瘍モデルと薬効評価プラットフォーム

腫瘍は人の健康を脅かす大きな疾患のひとつである。マウス腫瘍モデルは、腫瘍の発生と進行のメカニズム、薬剤のスクリーニングと有効性の評価を研究するための不可欠なツールである。サイヤジェンモード動物イノベーション薬品研究開発プラットフォームは、貴方のニーズに応じて、さまざまな効果的な腫瘍モデルを提供できる。例えば、従来の免疫不全マウスBALB/c nude（ヌードマウス）やNOD scid、免疫チェックポイントヒト化マウス、腫瘍細胞株移植モデル、ヒト由来腫瘍組織異種移植モデル（CDX）、遺伝子修飾モデルおよび表現型分析サービスなど。私たちは貴方のニーズに合わせるように、さまざまな皮下、イン・サイチュ、または転移性腫瘍モデルを構築し、対応するモデルに対して高度にカスタマイズされたインビボ薬力学的サービスを提供できる。

• 遺伝子編集ラット・マウス腫瘍モデル
• 免疫不全マウス（NOD scid、BALB/c nude）
• 同種腫瘍移植モデル(Syngenic)
• ヒト腫瘍細胞株由来の異種移植（CDX）モデル

参考文献

1. Chow JT, Salmena L. Recent advances in PTEN signalling axes in cancer. Fac Rev. 2020;9:31. Published 2020 Dec 23. doi:10.12703/r/9-31.

2. Yu-Ru Lee,Pier Paolo Pandolfi.2019PTEN Mouse Models of Cancer Initiation and Progression.doi: 10.1101/cshperspect.a037283.

サイヤジェン株式会社について

サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、すでに全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術はすでに直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む4,500余りの学術論文に応用されている。弊社の「ノックアウトマウスライブラリ」は低価格だけでなく、「遺伝子ID」を検索すれば、ワンクリックで注文まで操作できる。ノックアウトマウス、ノックインマウス、コンディショナルノックアウトマウス、標的型遺伝子編集 ノックアウトマウスのカスタマイズサービスを提供する以外、サイヤジェン株式会社は専門的な手術疾患モデルチームがあり、多種の複雑な小動物手術疾患モデルを提供できる。国際レベルで無菌マウス技術プラットフォームは無菌マウス、無菌動物カスタマイズサービス、微生物移植サービスなどの無菌動物モデルに基づいた各種製品とサービスを提供でき、サイヤジェン株式会社の成熟で安定なトランスジェニックマウスプラットフォームと結合し、遺伝子とフローラの相互作用機序を研究することもできる。