慢性B型肝炎の機能的治癒研究を加速するhIFNAR1/hIFNAR2マウス

慢性B型肝炎の機能的治癒に残る課題

近年、慢性B型肝炎（CHB）は依然として世界的な公衆衛生上の重要課題です。世界保健機関（WHO）によると、世界には約2億5,400万人の慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染者が存在し、HBV関連の肝硬変および肝細胞癌による死亡は年間110万例に達します^[1]。HBV感染は肝機能障害だけでなく、肝癌や肝不全などの重篤な合併症にもつながるため、疾患負担は非常に大きいといえます。

図1. 2022年における地域別の慢性B型肝炎およびC型肝炎の疾患負担推定^[2]。

臨床では、ペグ化インターフェロンα（Peg-IFN-α）は有限期間で実施できる治療選択肢として、慢性B型肝炎の「機能的治癒」、すなわちHBsAg消失とHBV DNA非検出の達成において重要な役割を担っています。しかし、従来のマウスモデルは人由来IFNへの反応が弱く、人IFN薬剤のスクリーニングや作用機序検証では種差によるバイアスが大きな制約となってきました^[3-4]。

この課題に対応するため、サイヤジェン（Cyagen）は人-マウス干渉素キメラ受容体マウスモデル、hIFNAR1/hIFNAR2マウス（製品番号：C001998）を開発しました。本モデルは人由来IFN-α/βに応答し、人IFNを介した抗HBV免疫応答を模倣できるため、慢性B型肝炎の機能的治癒研究に有用な体内評価プラットフォームとなります。

図2. 慢性B型肝炎感染に対する新規併用療法戦略で未解決の課題^[5]。

慢性B型肝炎の本質は、HBV持続感染に伴う免疫寛容とウイルス排除障害にあります。HBVが肝細胞に侵入すると、細胞核内に安定した共有結合閉環状DNA（cccDNA）が形成され、ウイルス持続複製の鋳型として機能します。核酸アナログによりウイルス複製を強力に抑制できても、肝細胞内cccDNAの排除は困難であり、治療中止後の再発率が高く、機能的治癒率は依然として低い水準にとどまります^[6]。

さらに、HBsAgやHBeAgなどのウイルス抗原への長期曝露は、宿主に深い免疫寛容を誘導します。その結果、HBV特異的CD8⁺ T細胞は疲弊し、NK細胞などの自然免疫細胞機能も低下します。免疫寛容の解除、cccDNAの分解、またはcccDNAのエピジェネティックなサイレンシングは、機能的治癒を目指す創薬における中核的な難題です。

図3. HBV病態形成メカニズムの模式図^[7]。

I型インターフェロンとIFNAR1/IFNAR2-JAK-STAT経路

I型インターフェロン（主にIFN-α/β）は、抗ウイルス免疫の中核を担うエフェクター分子です。I型IFNは細胞表面のヘテロ二量体受容体IFNAR1およびIFNAR2に結合し、JAK-STATシグナル経路を活性化します。IFNAR1はTYK2、IFNAR2はJAK1と関連し、受容体リン酸化後にSTAT1/STAT2をリクルートします。これらはIRF9とともにISGF3複合体を形成し、核内へ移行してMX1、OAS1、ISG15などのインターフェロン刺激遺伝子（ISGs）の発現を誘導します^[8-10]。

この一連の反応により、HBVの転写・複製が直接抑制されるだけでなく、NK細胞やT細胞を含む免疫応答が増強されます。したがって、IFNAR1/IFNAR2を介したI型IFN応答は、免疫調節とウイルス排除を同時に担う重要な抗HBV機構といえます。

図4. I型IFN（IFN-α/β）による抗HBV JAK-STAT-ISGsシグナル経路^[8]。

hIFNAR1/hIFNAR2マウスの設計と検証

hIFNAR1/hIFNAR2はI型IFN専用のヘテロ二量体受容体であり、慢性B型肝炎治療において重要な位置を占めます。細胞外ドメインはリガンド結合特異性を規定し、細胞内ドメインはシグナル伝達を担うため、IFNによる抗HBV免疫応答の要となります^[9]。

従来の野生型マウスIFNARは人IFNへの親和性が低く、ヒトで生じるIFN介在性の抗HBVプロセスを十分に再現できません。サイヤジェン（Cyagen）のhIFNAR1/hIFNAR2人-マウス干渉素キメラ受容体マウスでは、遺伝子編集により人IFNAR1/IFNAR2の細胞外ドメインと、マウスの膜貫通・細胞内ドメインを組み合わせています。この設計により、マウス免疫系の活性を維持しながら、人由来IFN-α/βへの結合と応答を実現し、人IFNシグナルと抗HBV免疫応答を高い再現性で評価できます^[11]。

図5. hIFNAR1/hIFNAR2マウスの構築戦略および発現検証結果^[11]。

HBV機能的治癒研究における応用価値

このキメラ受容体設計は、従来モデルで問題となっていた「種差による応答不一致」を大きく克服します。そのため、新世代の人IFN類似体、小分子IFN作動薬、免疫調節薬との併用療法を評価するための有用なin vivoプラットフォームとして活用できます。

hIFNAR1/hIFNAR2マウスを用いたHBV複製モデルでは、臨床で使用される長時間作用型PEG-IFN-α2の抗ウイルス効果が評価されています。その結果、HBV DNA、HBV RNAおよび抗原レベルの広範な抑制が確認されました。一方で、乙型肝炎表面抗原抗体（HBsAb）の産生は一部のマウスでのみ観察されました^[11]。

図6. hIFNAR1/hIFNAR2マウスにおけるPEG-IFN-α2の抗ウイルス効果評価^[11]。

慢性B型肝炎が機能的治癒へ進むためには、実験室から臨床へつながる信頼性の高いモデルが不可欠です。hIFNAR1/hIFNAR2マウス（製品番号：C001998）は、人-マウス種差を考慮した設計により、新規長時間作用型IFNの薬物動態・薬力学評価、HBV複製抑制、免疫応答解析、前臨床併用療法探索に活用できます。機能的治癒を目指すHBV創薬パイプラインにおいて、同モデルは有力な研究基盤となります。

ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas

サイヤジェン（Cyagen）について

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

FAQ

hIFNAR1/hIFNAR2マウスは、慢性B型肝炎研究でどのような用途に使えますか？

hIFNAR1/hIFNAR2マウスは、人由来IFN-α/βに応答できる免疫能保持型のモデルとして、Peg-IFN-αや新規I型IFN作動薬、免疫調節併用療法の抗HBV効果評価、IFN応答性ISG誘導、HBV DNA・RNA・抗原抑制の検証に利用できます。

従来の野生型マウスでは、人由来IFN薬剤の評価が難しいのはなぜですか？

マウスIFNARと人由来IFNの親和性が低いため、野生型マウスでは人IFN-α/βによるIFNAR1/IFNAR2-JAK-STATシグナルを十分に再現できません。そのため、薬効や作用機序評価に種差によるバイアスが生じます。

このモデルは完全なヒトIFNAR置換モデルですか？

本モデルは人由来IFNAR1/IFNAR2の細胞外ドメインと、マウスの膜貫通・細胞内ドメインを組み合わせた人-マウスキメラ受容体モデルです。人IFNの結合特異性とマウス免疫系内でのシグナル伝達を両立する設計です。

慢性B型肝炎の機能的治癒研究で、どのような指標を評価できますか？

HBsAg、HBeAg、HBV DNA、HBV RNA、HBsAb誘導、肝臓内ウイルスRNA、IFN刺激遺伝子、NK細胞やT細胞応答など、IFN介在性の抗ウイルス効果と免疫応答を総合的に評価できます。

参考文献

[1] World Health Organization. Hepatitis B. WHO Fact Sheet. Updated July 23, 2025. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b

[2] U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). (2024). Global viral hepatitis. Retrieved from https://www.cdc.gov/hepatitis/global/index.html

[3] Woo ASJ, Kwok R, Ahmed T. Alpha-interferon treatment in hepatitis B. Ann Transl Med. 2017 Apr;5(7):159.

[4] Zhao Q, Liu H, Tang L, Wang F, Tolufashe G, Chang J, Guo JT. Mechanism of interferon alpha therapy for chronic hepatitis B and potential approaches to improve its therapeutic efficacy. Antiviral Res. 2024 Jan;221:105782.

[5] Mak LY, Lok AS. Update on combination therapies against HBV in clinical investigations. Antiviral Res. 2026 Jan;245:106321.

[6] Lin CL, Kao JH. Global strategies and actions to eliminate hepatitis B virus infection. Clin Mol Hepatol. 2025 Oct;31(4):1197-1212.

[7] Xie R, You M, Wang X, et al. Multimodal studies in hepatitis B virus associated hepatocellular carcinoma. Infect Dis Immun 2022;2(3):204-209.

[8] Li Q, Sun B, Zhuo Y, Jiang Z, Li R, Lin C, Jin Y, Gao Y, Wang D. Interferon and interferon-stimulated genes in HBV treatment. Front Immunol. 2022 Dec 1;13:1034968.

[9] Ye J, Chen J. Interferon and Hepatitis B: Current and Future Perspectives. Front Immunol. 2021 Sep 7;12:733364.

[10] Zhang J, Lou T, Zhu M, Wang C, Gong K, Wu Y. Virus-host interaction mechanisms in interferon therapy for hepatitis B virus infection: recent advances. Front Immunol. 2025 Jun 27;16:1603544.

[11] Li Y, Ashuo A, Hao M, Li Y, Ye J, Liu J, Hua T, Fang Z, Li J, Yuan Z, Chen J. An extracellular humanized IFNAR immunocompetent mouse model for analyses of human interferon alpha and subtypes. Emerg Microbes Infect. 2024 Dec;13(1):2287681.