独特なヒトの遺伝子変異は免疫の進化を迫ります
目次
01 CHRFAM7A遺伝子の特異性とヒト固有の病態関連 02 CHRFAM7Aの抗炎症機能とα7nAChRとの関係 03 CHRFAM7AがHSCおよび炎症反応に与える影響 04 CHRFAM7Aの発現がマウスモデルに与える遺伝学的意義CHRFAM7A遺伝子の特異性とヒト固有の病態関連
ヒトゲノムのサブセットの一部は他のいかなる種にも存在しない。現在300個あまりが発見されており、徐々に増加している。この遺伝子は、神経/精神障害、自己免疫疾患、癌など、人間の病気と関連している。
CHRFAM7Aは、人間の染色体15q13−14にあるα7-Nアルファ7−Nアセチルコリン受容体(α7 nicotinic acetylcholine receptor、α7nAChR/CHRNA7)という遺伝子が、人間の進化過程で遺伝子の組み換えを通じて形成された特異遺伝子で、CHRNA7と似たような構造のタンパク質をエンコードする。2つの遺伝子は個々の特異発起子によって調節されます。最近、いくつかの遺伝学研究によると、CHRFAM7A/CHRNA7遺伝子座と15番染色体のCHRFAM7Aの2bp突然変異は、ニコチン依存症、統合失調症、認知機能障害、神経退行性疾患と関連がある。
図 1: CHRFAM7A遺伝子の染色体上の位置と構造
CHRFAM7Aの抗炎症機能とα7nAChRとの関係
CHRFAM7Aは、優勢性抗炎症抑制剤をエンコードし、体外でα7nAChRと結合する。
新しい種の特異遺伝子の現れるのは、他の種でも実施されているように人類の表現型進化を促進するのに役立つことが一般的である。しかし、これらの遺伝子が人間生物学および/または人間特有の疾病の発病と関連しているという直接的な証拠はあまりない。これらの遗伝子はうまく适応性を促進することができて、いくつかの人類の生理の過程を促進し、甚だしきに至っては人類の復元能力と疾病に対する易感性を変え、しかしそれらの直接の研究は異常に困難であり。
これらの遺伝子は、人間疾病のモデル動物にはないか、他の動物にはあるが人体にはない。これらの遺伝子生物学的意義に関する研究は、これまで人間の臨床的事例からしか推定できなかった。
これらの特定性遺伝子のヒトの病気への貢献を理解することは、医学的なモデル動物の忠実性への変換に貢献することが最優先の課題です。
CHRFAM7AがHSCおよび炎症反応に与える影響
CHRFAM7Aが人間組織内に広く存在することを、カリフォルニア大学サンディエゴ校(UCSD)のAndrew Baird教授チームが発見した。特に人間の骨髄中のCHRFAM7Aは、CHRNA7に対して過度に高い。これは、CHRFAM7Aが、損傷や感染、炎症に敏感に反応する人間の免疫システムを変化させるのに役立つ可能性があるという従来の仮説を裏付けるものだ。
CHRFAM7A 評価できる機能を作るための変わりやすい処理の実験の模型、マウス細胞に表現chrfam7a遺伝子研究者はまず、そのコード観察タンパク質の機能を発見して、3T3繊維細胞に分化とRAW264-7、大食細胞の中でも人間α7nAChRα配体の結合を抑制し、そして細胞—細胞間の粘膜に増え、表現とまでチームが人間thp1単球でトランスフェクションの結果CHRFAM7Aを一致さはそのマウスの遺伝子の背景にも活性化された。
図 2: CHRFAM7A発現による免疫応答の変化
CHRFAM7Aが人間の骨髄の中で強調されるのを考慮して、課題の構成をEF1Aに依頼し、制御下のCHRFAM7Aの遺伝子組換えのプロテクトを開始させ、非兄弟姉妹のラットと、野生型C57BL/6Jのラットを全ての実験の対象にしている。遺伝子組換えと非遺伝子マウスの骨髄培養から7日後、発育と形態学的観察を行う。意外なことに、CHRFAM7Aは、造血母細胞の単一核細胞への分化が顕著に増え、骨髄の中のCHRFAM7Aは、粒細胞ではなく単一核細胞の拡張をさらに促している。
遺伝子組換えマウスの造血母細胞(HSCs)のレベルが高くなり、研究者たちは体外分化形成の上昇が、CHRFAM7Aから骨髄HSCのバンクが増加したことによるものではないかと疑わせた。
人類が重度のやけどを負った後、CD34+循環細胞の数が下がり、その細胞が影响を受ける組織へ移転した可能性があるとの味方が出ている。この論文では、研究者が火傷傷の実験モデルを用い、緊急骨髄生成とHSCsの消耗を誘発する。死亡に至る可能性のある人間SIRSのようだ。このモデルでは、皮膚の髄細胞を集中的に灼熱し免疫細胞を肺などの外周組織に伝達することで、HSCsの長期的な消耗と骨髓減少をもたらす。
CHRFAM7Aの発現がマウスモデルに与える遺伝学的意義
ACS儀モニタリング骨髄の変化を通じて、計量化野生型マウスとchrfam7a遺伝子組み替えマウスのやけど後のLKとLSK細胞の分化と活性化減少し、野生の型と違うのは、CHRFAM7Aマウスのやけど後、骨髄のLKやLSK細胞欠乏はほとんどなく、逆にLSK細胞の割合が顕著に下げたと負傷の野生型マウスに似た水準だ。これらの発見によって、CHRFAM7Aは、深刻な損傷を避けることができる骨髄HSCのクール低下を避けることができる。骨髄細胞の移動は依存性を損なうように見える。SIRSのような反応の特徴で、炎症细胞の早期発动と迅速な动员に一致する。これに比べて、CHRFAM7Aは、野生の子より分化した骨髄細胞が多い。損傷した肺内で粒細胞の割合は特に違いがなく、CHRFAM7Aは骨髄細胞が特異的に単核細胞に分化するよう指導することを表現し、炎症のターゲット組織の細胞反応を変化させるためだろう。
本実験では、CHRFAM7A遺伝子組換えマウスを用い、マウスα7nAChRを認識して調整することを初めて示した。研究者は、この相互作用がHSCの表現型に影響を与えているのではないかと疑って、骨髄細胞及び炎症をどのようにして動員するのかを指摘する。ヒトとマウスが深刻な損傷と感染に対する全身の炎症反応の違いを遺伝学的に観察するのに役立つ可能性がある。CHRFAM7Aは独特の抗炎症経路分子変異を表しています。
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