KLKB1標的治療の新局面：B6-huKLKB1ヒト化マウスによるHAE臨床前研究の加速

KLKB1とKKS：HAEに関わる基本機能

2025年7月3日、世界初のオンデマンド経口プレカリクレイン（KLKB1）阻害剤Sebetralstatが承認されました。さらに約1か月後の8月21日には、first-in-classの長期作用型RNAi療法Donidalorsenも承認され、KLKB1は遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema, HAE）領域で改めて注目される創薬標的となっています。

KLKB1遺伝子はプレカリクレイン（Prekallikrein）をコードし、血中で活性化されるとカリクレイン（Kallikrein）となります。カリクレインはカリクレイン・キニン系（KKS）の中心因子であり、高分子量キニノーゲン（HMWK）を切断してブラジキニンを生成します。ブラジキニンは血管拡張、血管透過性上昇、血圧調節、炎症反応、疼痛感知、凝固過程に関与する重要な血管作動性ペプチドです。

KLKB1の機能異常のうち、機能喪失変異はプレカリクレイン欠乏症につながります。多くの症例は無症状ですが、ごくまれに重度欠乏例では軽度の凝固遅延がみられることがあります。ただし、臨床的には重篤な自然出血を引き起こすことは通常少ないとされています。

一方で、KLKB1の機能獲得性変異は、常染色体優性遺伝性のHAEと密接に関連します。p.Glu420Lysなどの特定変異では、プレカリクレインがより活性化されやすくなり、ブラジキニンが過剰に産生されます。その結果、皮膚、消化管、上気道などで急性かつ反復性の浮腫発作が起こり、喉頭浮腫では気道閉塞と窒息リスクが問題となります。

図1. 血漿および組織におけるヒトカリクレイン・キニン（KKS）カスケードと既知の薬物標的[3]

KLKB1標的薬の開発動向と臨床進展

2008年以降、FDAはHAE治療薬を11種類承認しており、そのうち3種類は直近2か月で承認され、さらにそのうち2種類はKLKB1を標的としています。従来のHAE治療薬は急性発作時の使用が中心で、多くは注射剤であり、作用持続時間にも制約がありました。

2020年12月3日にFDA承認を受けたBerotralstatは、HAE治療における経口小分子薬の重要なマイルストーンです。1日1回投与で血漿カリクレインを選択的に阻害し、HAE発作を予防します。原資料では、経口療法がHAE市場で最も成長の速いセグメントであり、年平均成長率は20.10%、Berotralstatの2024年売上は4.37億米ドル、2025年第1四半期は前年同期比51%増であったと記載されています。

新たに承認されたSebetralstatとDonidalorsenは、KLKB1標的治療の方向性をさらに広げています。Sebetralstatは急性発作時のオンデマンド治療を目的とした経口小分子阻害剤であり、10年以上ぶりに承認されたHAEオンデマンド治療薬で、HAEにおける初のオンデマンド経口療法と位置づけられています。DonidalorsenはHAEを対象とするRNA標的治療薬であり、ASO技術を用いて、4週に1回の在宅皮下注射で予防的治療効果を目指します。

さらに、KLKB1標的治療では次世代長期作用型アプローチも進んでいます。Lonvoguran（lonvo-z）は一回投与型の遺伝子編集療法として臨床第III相試験が進行しており、KLKB1を恒久的に不活化することで、HAE治療を慢性的な管理から一回投与型の治療へ転換することを目指しています。原資料では、トップラインデータは2026年上半期に公表予定とされています。加えて、抗体医薬やsiRNA療法も第III相段階にあり、KLKB1はHAE治療開発の中心的な推進力となっています。

図2. 遺伝性血管性浮腫（HAE）の病態生理と治療標的[5]

B6-huKLKB1ヒト化マウスが求められる理由

KLKB1を標的とする小分子阻害剤、RNAi、siRNA、ASO、遺伝子治療などの開発では、ヒトKLKB1に対する薬物作用を生体内で評価できるモデルが重要です。標的分子の配列、発現制御、タンパク質検出性がヒトに近いほど、薬効評価や作用機序解析の解釈が明確になります。

サイヤジェン（Cyagen）が開発したB6-huKLKB1マウス（製品番号：C001845）は、マウスKlkb1遺伝子を完全なヒトKLKB1遺伝子に置換したヒト化マウスです。HAE、プレカリクレイン欠乏症、KLKB1標的薬の薬効評価、安全性評価、長期作用型治療戦略の前臨床研究に利用できるプラットフォームとして設計されています。

サイヤジェン関連モデル

B6-huKLKB1マウスの検証データ

1. 遺伝子発現解析

RT-qPCRにより、B6-huKLKB1マウスの肝臓および腎臓でヒトKLKB1遺伝子の発現が検出され、マウスKlkb1遺伝子の発現は検出されませんでした。この結果は、モデル内でヒトKLKB1転写産物が組織レベルで発現していることを示しています。

図3. 6週齢純合B6-huKLKB1マウスと野生型（WT）マウスの肝臓・腎臓における遺伝子発現解析

2. タンパク質発現解析（ELISA）

Prekallikrein 1BはKLKB1遺伝子によりコードされる前駆体です。通常の生理条件下では不活性な酵素前駆体として存在し、凝固因子XIIaなどの刺激により活性型Kallikrein 1Bへ切断されます。ELISA結果では、B6-huKLKB1マウス血清中にヒトPrekallikrein 1Bタンパク質が発現していることが確認されました。

図4. B6-huKLKB1マウスと野生型（WT）マウス血清中のタンパク質発現解析（6週齢、純合、n=3）

3. 脂質代謝および肝機能指標

血液生化学解析では、6週齢の純合B6-huKLKB1マウスにおいて、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、ASTの各指標はWTマウスと比べて統計学的に有意な差を示しませんでした。これにより、基礎状態において脂質代謝および肝機能に明らかな異常がないことが示唆されます。

図5. 6週齢純合B6-huKLKB1マウスと野生型（WT）マウス血清中の脂質代謝および肝機能指標

KLKB1標的薬開発における活用

B6-huKLKB1マウスは、ヒトKLKB1標的の発現を遺伝子およびタンパク質レベルで再現することにより、HAE、プレカリクレイン欠乏症、KKS関連病態におけるKLKB1の機能解析を支援します。特に、ヒト配列を標的とするsiRNA、ASO、長期作用型遺伝子治療などでは、標的ヒト化モデルを用いた前臨床評価が、薬効と安全性の解釈を高める重要なステップになります。

KLKB1は、HAE治療を受動的で負担の大きい治療から、より低負担で長期作用型の治療へ移行させる中心標的です。B6-huKLKB1マウスは、標的検証から薬効評価、用量設計、作用機序解析まで、次世代KLKB1標的薬の研究開発を支えるモデルとして活用できます。

参考文献

1. Fierce Pharma. KalVista bounces back from delay with FDA approval for oral rare disease med Ekterly. 2025.
2. Fierce Pharma. Crowded HAE market steps up for Ionis after FDA nod for Dawnzera. 2025.
3. Wisniewski P, Gangnus T, Burckhardt BB. Recent advances in the discovery and development of drugs targeting the kallikrein-kinin system. J Transl Med. 2024;22:388.
4. Mordor Intelligence. Hereditary Angioedema Therapeutics Market Size, Share & Industry Outlook-2030.
5. Cohn DM, Renné T. Targeting factor XIIa for therapeutic interference with hereditary angioedema. J Intern Med. 2024;296:311-326.

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