GLP-1＋MSTN：併用か、抗体結合か？リジェネロンの最新動向

9月11日、米国食品医薬品局（FDA）は、SMN2標的治療を受けている2歳以上の脊髄性筋萎縮症（SMA）患者を対象に、Scholar Rock社のApitegromab（Isembyld）を承認しました。

図1. FDAによるApitegromab（Isembyld）の承認^[1]。

SMAに伴う筋肉の喪失を直接標的とする初の承認治療薬であるApitegromabの上市は、MSTN標的治療が作用機序の探索から臨床承認に至る初の節目でもあります。

しかし、MSTNの価値はSMAにとどまらない可能性があります。

MSTN抗体：SMAから肥満症の併用療法へ

GLP-1系薬剤が減量治療を新たな段階へと進めるなか、脂肪を減らしながら除脂肪体重をできるだけ維持することが、代謝薬の研究開発における重要な課題となっています。こうした背景から、MSTNとGLP-1の2つの経路が急速に交わり始めています。併用療法から始まり、MSTNは筋疾患の標的から「脂肪を減らし筋肉を保つ」新たな領域へと広がっています。

2026年6月、Scholar Rockの研究チームは『Nature Medicine』に、肥満症を対象としたApitegromabとチルゼパチドの併用による第II相EMBRAZE試験の結果を発表しました。24週間の二重盲検治療期間に、併用群で減少した体重のうち脂肪量が85.3%、除脂肪量が14.6%を占めました。チルゼパチド単独群と比べ、Apitegromabの併用により除脂肪量の減少幅は54.9%低下しました。GLP-1系薬剤による減量にMSTN経路への介入を加えることで、減量過程の体組成をさらに改善できる可能性が示されています。

図2. チルゼパチドとApitegromabの併用による顕著な減量効果^[2]。

作用機序を見ると、両者の作用段階には一定の相補性があります。GLP-1は中枢に作用して食欲を抑え、エネルギー代謝の調節に関与します。一方、MSTNは骨格筋の成長と維持に関与します。末梢でMSTN／Activinが介するSmad2/3シグナル経路を特異的に遮断し、骨格筋のタンパク質合成を維持して除脂肪体重を保つことで、GLP-1単独投与に伴う可能性のある筋肉の喪失を抑えます^[3]。

併用にとどまらず、リジェネロンが探るMSTN経路のさらなる組み合わせ

MSTNとGLP-1の組み合わせ方は一つではありません。リジェネロンもMSTN経路と代謝薬との相乗効果を探っています。

Trevogrumab（REGN1033）はMSTN／GDF8を標的とするモノクローナル抗体です。前臨床研究では、TrevogrumabとActivin Aに対するモノクローナル抗体Garetosmabの併用により、相乗的な筋肉増加作用が認められました。

図3. セマグルチドとMSTN抗体およびActivin A抗体の併用による前臨床薬効^[4]。

食餌誘導性肥満（DIO）マウスでは、セマグルチドとMSTN／Activin A経路への介入を併用することで、減量効果を維持しながら除脂肪体重の喪失を明らかに抑えました。肥満雄性カニクイザルの研究では、併用療法により総体重と脂肪量が低下するとともに、血糖、HbA1c%、LDL-C、HDL-Cなどの代謝指標が大きく改善しました。

図4. セマグルチドとMSTN抗体およびActivin A抗体の併用による非霊長類動物での薬効^[4]。

前臨床研究の結果は、MSTNとActivin Aを精密に標的化して遮断することで、広範な阻害に伴うオフターゲットリスクを回避し、筋萎縮性疾患、サルコペニア、GLP-1による減量に伴う除脂肪体重の喪失への対応に合致する可能性を示しています。

続いて公表された肥満症を対象とする第II相COURAGE試験では、Trevogrumabとセマグルチドの併用療法をさらに検討しました。26週間の治療後、セマグルチドとTrevogrumabの併用群では減量効果を維持しながら、除脂肪体重の減少を17～18%に抑えました。Garetosmabを追加すると除脂肪体重の減少割合は9%に低下し、脂肪量のみの減少はセマグルチド単独を上回りました。さらにActivin A抗体のgaretosmabを加えて3剤併用とすると、減量効果はいっそう高まり、除脂肪体重の減少はわずか9%となりました。ただし、3剤併用群では治療中止率と有害事象の発生率も上昇しました^[5]。

図5. セマグルチドとTrevogrumabの併用による第II相試験で示された脂肪減少・筋肉維持効果^[6]。

このように、MSTN経路を標的とする開発は、単一標的薬から複数経路を組み合わせて調節する方向へと広がっています。

2つの薬剤を併用して相乗効果を得るのであれば、2つの作用機序を一つの分子に統合できるでしょうか。

2026年7月、リジェネロンが公表した特許には、MSTN抗体とGLP-1ペプチドを結合する開発戦略が記載されました。AmgenのMariTideなど、抗体にGLP-1系薬剤を結合する設計を参考に、G4SリンカーでTrevogrumab（REGN1033）とGLP-1類似ペプチドを連結し、REGN1033-M6562とREGN1033-M6677の2つの候補分子を構築しました。食餌誘導性肥満マウスモデルでは、いずれのMSTN抗体結合分子も脂肪を減らし、除脂肪体重を相対的に維持する作用を示しました。

図6. Trevogrumab抗体結合薬はマウスモデルで脂肪を減らし筋肉を保つ作用を示しました^[7]。

従来の併用投与と比べ、この抗体・ペプチド結合戦略はGLP-1とMSTNの2つの経路を一つの分子に統合します。理論上、この分子はGLP-1による中枢での食欲抑制とMSTNの末梢での遮断による筋肉維持をよりよく補完できます。抗体骨格を利用することで、ペプチドの半減期は分・時間単位から約15～21日へ大幅に延びる可能性があり、投与の利便性と患者の服薬継続を大きく改善します。また、GLP-1ペプチドとMSTN抗体の半減期の不一致によって生じ得る「ウィンドウ期間」の曝露不均衡にも対応できます^[8]。ただし、現在示されている利点は主に前臨床研究と特許に基づいており、臨床での有効性と安全性の検証にはなお時間を要します。MariTideの成果は、MSTNとGLP-1を一つの二重標的結合分子に統合する研究を加速させるでしょう。

MSTN標的の「脂肪を減らし筋肉を保つ」人類遺伝学的な基盤

MSTNが「脂肪を減らし筋肉を保つ」重要な標的であることを支えるのは薬剤研究だけではなく、人類遺伝学からも重要な手がかりが得られています。

2026年、『Nature Communications』には、リジェネロンが約110万人を対象に行った遺伝学研究が掲載されました。MSTN遺伝子の機能喪失変異（pLoF）を持つ人々は、骨格筋量が多く、体脂肪率が低い傾向にあることが示されました。

図7. MSTN機能障害変異を持つ人々の表現型^[9]。

この集団遺伝学的な知見は、MSTNと筋肉量・体脂肪分布との関連を別の角度から支持し、体重管理におけるMSTN標的介入の潜在的価値をさらに探るための根拠となります。

したがって、臨床薬剤、前臨床研究から人類遺伝学に至るまで、MSTNをめぐる研究エビデンスは次第に整いつつあります。関連薬剤が臨床段階に進むなか、前臨床段階でMSTN標的薬をより正確に評価することも、創薬における重要な課題となっています。

サイヤジェンのヒト化マウス：MSTN＋GLP-1創薬を支援

MSTNはヒトとマウスの間で高い相同性を示しますが、pro／latent型、抗原エピトープ、活性化に関わる領域などには配列の違いが残っています。ヒトMSTNを標的とする抗体にとって、ヒト化モデルはヒト標的により近い薬効評価ツールとなります。MSTNとGLP-1に関連する脂肪減少・筋肉増加療法の橋渡し研究を支援するため、サイヤジェンは独自に複数のヒト化マウスモデルを開発しました。以下に主なモデルの検証データを示します。

huMSTN（GDF8）マウス（製品番号：C001636）検証データ

図8. huMSTN（GDF8）マウスの筋組織におけるヒト／マウスMSTN遺伝子発現と血中脂質の測定。

huMSTN（GDF8）マウスではヒトMSTN遺伝子の発現が確認されました。個体間でヒトMSTN mRNAの発現量には一定の差がありました。血中脂質の各指標は正常でした。

huGLP-1Rマウス（製品番号：C001421）薬効検証データ

参考文献

• https://investors.scholarrock.com/news-releases/news-release-details/scholar-rock-announces-fda-approval-isembyldtm-apitegromab-mstn
• Pratley, Richard E., Denham, Douglas Scott., Trivedi, Rupal., Watkins, Elaine., & Connery, Lisa.. (2026). Apitegromab for lean mass preservation during tirzepatide-induced weight loss: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nature medicine.
• Chen, Justin L., Chen, Justin L., Chen, Justin L., Walton, Kelly L., & Walton, Kelly L.. (2017). Specific targeting of TGF-β family ligands demonstrates distinct roles in the regulation of muscle mass in health and disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 114(26), E5266-E5275.
• Mastaitis, Jason W., Gomez, Daniel., Raya, José G., Li, Diana., & Min, Soo.. (2025). GDF8 and activin A blockade protects against GLP-1-induced muscle loss while enhancing fat loss in obese male mice and non-human primates. Nature communications.
• https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/results-phase-2-courage-trial-demonstrating-potential-improve
• https://investor.regeneron.com/events/event-details/regeneron-pharmaceuticals-q3-2025-earnings-conference-call
• WO2026152012-GLP1R AGONIST-TETHERED GDF8 ANTIBODY CONJUGATES AND USES THEREOF.
• Véniant, M. M., Lu, S. C., Atangan, L., Komorowski, R., Stanislaus, S., Cheng, Y., Wu, B., Falsey, J. R., Hager, T., Thomas, V. A., Ambhaikar, M., Sharpsten, L., Zhu, Y., Kurra, V., Jeswani, R., Oberoi, R. K., Parnes, J. R., Honarpour, N., Neutel, J., & Strande, J. L. (2024). A GIPR antagonist conjugated to GLP-1 analogues promotes weight loss with improved metabolic parameters in preclinical and phase 1 settings. Nature metabolism, 6(2), 290–303.
• Herman, Joseph L., Dornbos, Peter., L&heer, Karl., Geraghty, Benjamin J., & Egerman, Marc A.. (2026). Humans with function-disrupting variants in the myostatin gene (MSTN) have increased skeletal muscle mass and strength, and less adiposity. Nature communications.