ALK7標的RNAi候補がロシュと最大11.6億ドルのライセンス契約｜代謝核酸医薬とヒト化マウス

ALK7標的RNAiの大型導出と代謝疾患領域の動向

2026年10月、Rona Therapeutics（大睿生物）は、ALK7（ACVR1C）を標的とするRNAi候補薬についてロシュに全世界独占ライセンスを供与したと発表しました。肥満および代謝疾患領域を対象とする契約で、契約総額は最大11.6億米ドルとなる可能性があります。中国発の核酸医薬が新たな代謝標的を軸に大手製薬企業との大型ライセンス契約に至った事例として注目されています。2026年5月には、時安生物（SiranBio）がALK7標的の長時間作用型siRNA候補SA030について、中国本土・香港・マカオ・台湾を除く地域でGSKと独占ライセンス契約を締結しました。SA030は第I相臨床試験段階にあります。

ALK7はTGF-βスーパーファミリーに属するI型受容体で、主に脂肪組織に発現することから、次世代の肥満・代謝療法における標的として注目されています。ALK7を標的とするsiRNAは脂肪組織内のALK7発現を特異的に低下させ、内臓脂肪などを減らしながら除脂肪量を維持する可能性が期待されています。GLP-1受容体作動薬とは異なる作用点に基づくアプローチとして、肥満や2型糖尿病などの代謝疾患に対する新たな選択肢となる可能性があります。

近年、PCSK9、AGTからALK7まで、RNAi医薬の開発パイプラインは広がり、first-in-classを目指す標的への関心も高まっています。一方、siRNAは塩基配列の相補性に基づいて標的mRNAを抑制するため、ヒトとマウスのALK7遺伝子配列の違いが前臨床評価上の課題になります。通常の野生型マウスはヒトALK7を発現しないため、ヒトALK7を標的とする候補RNAiのサイレンシング効率や組織送達をそのまま評価できず、薬効の誤判定や臨床移行後のリスクにつながるおそれがあります。

サイヤジェンが開発したhuALK7ヒト化マウス（系統番号C001911）は、マウスAcvr1cの主要領域をヒトACVR1C配列に置換し、マウス体内でヒトALK7受容体を発現します。ヒトALK7を標的とするsiRNAやASOなどの核酸医薬について、in vivo薬効を評価するモデルとして活用できます。

huALK7（ACVR1C）モデルの検証データ

1. 遺伝子発現解析

マウスの肝臓、性腺周囲脂肪、鼠径部脂肪、腓腹筋を採取し、特異的プライマーを用いてヒトACVR1CおよびマウスAcvr1cの転写産物を測定しました。マウスβ-actinを内在性対照として各組織の相対発現量を算出し、データはMean±SDで示しています。RT-qPCRの結果、huALK7（ACVR1C）マウスでは各組織でヒトACVR1C転写産物が検出され、マウスAcvr1c転写産物は検出されませんでした。これに対し、野生型（WT）マウスではマウスAcvr1c転写産物が検出され、ヒトACVR1C転写産物は検出されませんでした。

2. 薬効陽性対照による検証

huALK7（ACVR1C）マウスを各群n=4の5群に無作為に割り付け、Vehicle、AC006188（1 mpk、10 mpk）またはAD-2640060（1 mpk、10 mpk）を単回皮下投与しました。投与後、RT-qPCRにより腸間膜脂肪、褐色脂肪、精巣上体周囲脂肪、鼠径部脂肪、腎周囲脂肪におけるヒトACVR1C mRNA発現を測定しました。データはMean±SEMで示し、*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001を統計学的有意差の基準としています。

RT-qPCRの結果、陽性対照薬AC006188およびAD-2640060は、腸間膜脂肪、褐色脂肪、精巣上体周囲脂肪、鼠径部脂肪、腎周囲脂肪など複数の脂肪組織において、huALK7（ACVR1C）マウスのヒトACVR1C mRNA発現を低下させました。低下は用量依存的に認められました。

huALK7モデルの主な特長

1. ヒト標的を実際に発現：鼠径部脂肪、腸間膜脂肪、褐色脂肪など複数の代謝組織でヒトALK7 mRNAを発現し、RNAi医薬による組織別の標的ノックダウンを評価できます。

2. 用量依存的な薬効評価：協力パートナーのデータでは、ALK7標的siRNAの単回投与後、複数の脂肪組織におけるヒトALK7転写産物が用量依存的に低下しました。標的サイレンシング効率を直接評価できます。

3. 複数の研究用途に活用：RNAi候補のスクリーニングに加え、ALK7経路の機能解析、肥満・2型糖尿病モデルの研究、標的抗体薬の評価、組織分布および初期安全性の評価に活用できます。

4. 二重標的モデルも選択可能：huALK7/huINHBE二重ヒト化マウスも提供しており、INHBE–ALK7経路を同時に介入する薬剤の研究を支援します。

ヒト化モデルが核酸医薬のトランスレーションを支える

PCSK9を標的とするRNAi医薬の商業化に続き、ALK7標的候補の最大11.6億米ドルのライセンス契約が発表され、代謝領域における核酸医薬の価値が改めて注目されています。標的ヒト化動物モデルは、候補分子の選定からin vivo薬効評価、IND申請に向けた非臨床データの構築までをつなぐ基盤の一つです。

サイヤジェンはHUGO-GT^®全ゲノムヒト化モデル、標的ヒト化モデル、iPS細胞由来の分化細胞などを活用した核酸医薬研究プラットフォームを提供しています。代謝、心血管、肝疾患などの研究領域に対応し、huALK7、huINHBEを含むモデルや薬効評価サービスを通じて、核酸医薬・抗体医薬の研究を支援します。

核酸医薬研究向けヒト化マウスモデル一覧

核酸医薬研究プラットフォームの資料やhuALK7モデル・薬効評価サービスについては、以下の資料ダウンロードまたはモデルページからご確認いただけます。

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よくある質問

Q1. siRNAの前臨床評価にhuALK7ヒト化マウスが必要なのはなぜですか？

siRNAは標的配列に依存して作用します。通常の野生型マウスはヒトALK7を発現しないため、ヒトACVR1C配列を発現するhuALK7モデルを用いることで、ヒト標的に対するin vivo薬効を評価できます。

Q2. huALK7マウスではどのような薬剤を評価できますか？

本文では、ヒトALK7を標的とするsiRNAやASOなどの核酸医薬の評価を紹介しています。

Q3. C001911モデルでヒトACVR1Cの発現はどのように確認されていますか？

肝臓、性腺周囲脂肪、鼠径部脂肪、腓腹筋でRT-qPCRを行い、huALK7マウスではヒトACVR1C転写産物、WTマウスではマウスAcvr1c転写産物が検出されています。

Q4. huALK7モデルの薬効試験ではどの組織を評価しましたか？

陽性対照薬の検証では、腸間膜脂肪、褐色脂肪、精巣上体周囲脂肪、鼠径部脂肪、腎周囲脂肪のヒトACVR1C mRNA発現を評価しました。

Q5. ALK7とINHBEを同時に評価できるモデルはありますか？

はい。本文では、INHBE–ALK7経路の併用介入研究に向けたhuALK7/huINHBE二重ヒト化マウスを紹介しています。