CSF1Rと小膠細胞置換：骨髄移植による脳免疫リセットの可能性

CSF1Rと小膠細胞：脳免疫を理解するための基礎

大脳の病的な免疫細胞を「再起動」できれば、アルツハイマー病（AD）や統合失調症を含む難治性神経疾患に対して、新たな治療可能性が開かれるかもしれません。最近、Science誌は上海交通大学医学院附属第六人民医院と復旦大学脳科学トランスレーショナル研究院の共同研究を取り上げ、CSF1R遺伝子関連白質脳症における小膠細胞置換の可能性を報告しました。

この研究を理解するには、小膠細胞とCSF1Rの役割を押さえる必要があります。小膠細胞は脳内に常在する免疫細胞で、神経発達期にはシナプス刈り込みを通じて神経回路形成に関与し、神経炎症では病原体や細胞残骸の除去を担います。CSF1R遺伝子は、コロニー刺激因子1受容体という膜貫通型チロシンキナーゼ受容体をコードし、小膠細胞を含む骨髄系免疫細胞の表面に主に発現します。

CSF1Rは小膠細胞の生存、増殖、分化、機能を精密に制御する分子スイッチです。そのためCSF1R変異は、小膠細胞の機能異常を通じて脳の免疫プログラムを乱し、神経変性疾患や精神疾患の基盤病態に関与する可能性があります。

骨髄移植による小膠細胞置換の可能性

Science誌に掲載された研究は、CSF1R遺伝子変異によって起こる希少かつ致死性の遺伝疾患、成人発症白質脳症・軸索スフェロイド・色素性グリア細胞症（ALSP）に焦点を当てています。ALSPでは運動機能と認知機能が急速に悪化し、平均生存期間は3〜6.8年とされ、これまで有効な治療法はありませんでした。

研究チームは、ヒト変異を精密に再現したCsf1r点変異マウスモデルを用いて、2つの小膠細胞置換戦略を検証しました。1つは骨髄移植を介した小膠細胞置換（Mr BMT）、もう1つは従来型骨髄移植（tBMT）です。Mr BMTでは骨髄移植に加え、CSF1R阻害剤を併用して内在性小膠細胞を事前に除去し、外来由来小膠細胞の置換を促進します。両方の戦略で有望な臨床前結果が得られたことが、臨床試験実施への重要な根拠となりました。

さらに研究者らは、複数のALSP患者にtBMTを適用し、CSF1R変異により機能異常を起こした小膠細胞を、機能的に健全な供体由来細胞へ置き換えることに成功しました。従来の理解では、tBMT単独で脳内小膠細胞を高効率に置換することは困難と考えられていました。しかしこの研究では、CSF1R欠損により患者自身の小膠細胞の競争力が低下し、補助薬剤なしでも置換が進む可能性が示されました。

図1. 小膠細胞置換により、マウスおよびヒト個体でALSPの進行を抑制できることを示す模式図。

この研究は、ALSPに対する機序と臨床の両面から支持される治療アプローチを初めて提示しただけでなく、より複雑な希少疾患や神経変性疾患における小膠細胞置換療法の展開可能性を示しました。

CSF1R阻害剤による細胞集団の制御

造血幹細胞移植を「置換」と捉えるなら、CSF1R阻害剤は病的な細胞集団を一時的に除去し、環境を「再起動」する手段といえます。CSF1R阻害剤はCSF1/CSF1Rシグナルを遮断し、CSF1R依存性の細胞群を大規模に枯渇、または再構成することを目的とします。

• 腫瘍学領域：腫瘍微小環境でがん細胞の増殖を支える腫瘍関連マクロファージ（TAMs）を除去または再教育し、免疫抑制性のバリアを弱めることが期待されています。例えばPexidartinibは、CSF1シグナル過剰に関連する腱鞘巨細胞腫の治療薬としてFDAに承認されています。
• 神経科学領域：機能異常を示す小膠細胞を一時的に除去し、投与中止後の再生特性を利用して小膠細胞環境を再構築する研究が進められています。この発想は、神経系疾患に対する新たな治療戦略として臨床前研究で注目されています。

Csf1r遺伝子編集マウスモデル

サイヤジェン（Cyagen）は、前沿的な探索研究を支えるカスタムモデル作製サービスに加え、幅広い研究ニーズに対応する標準化されたCsf1rノックアウトマウスおよびfloxモデルを提供しています。CSF1Rの発生・全身機能・神経免疫における役割を解析するうえで、安定した遺伝子編集マウスモデルは重要な研究基盤となります。

サイヤジェン関連在庫モデル

顧客発表文献（抜粋）

Sun H, Wan X, Fan Y, Liu P, Song Y, Zhu N, Duan Z, Wang Q, Chen F, Zhou C, Zheng Y, Ding P, Liu F, Feng L, Kim KS, Wang L. Bacteria reduce flagellin synthesis to evade microglia-astrocyte-driven immunity in the brain. Cell Rep. 2022 Jul 5;40(1):111033.

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

参考文献

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2. Hu B, Duan S, Wang Z, Li X, Zhou Y, Zhang X, Zhang YW, Xu H, Zheng H. Insights Into the Role of CSF1R in the Central Nervous System and Neurological Disorders. Front Aging Neurosci. 2021 Nov 15;13:789834.
3. Wen J, Wang S, Guo R, Liu D. CSF1R inhibitors are emerging immunotherapeutic drugs for cancer treatment. Eur J Med Chem. 2023 Jan 5;245(Pt 1):114884.
4. Green KN, Crapser JD, Hohsfield LA. To Kill a Microglia: A Case for CSF1R Inhibitors. Trends Immunol. 2020 Sep;41(9):771-784.

FAQ

CSF1Rは小膠細胞研究でなぜ重要ですか？

CSF1Rは小膠細胞などの骨髄系免疫細胞に発現する受容体で、小膠細胞の生存、増殖、分化、機能維持に関与します。CSF1R変異は小膠細胞の機能異常を介して、白質脳症や神経変性疾患の病態理解に重要な手がかりを与えます。

骨髄移植による小膠細胞置換はどのような考え方ですか？

骨髄移植により供体由来細胞を導入し、病的な小膠細胞を機能的に健全な細胞に置き換えることを目指すアプローチです。CSF1R変異により内在性小膠細胞の競争力が低下する場合、従来型骨髄移植でも効率的な置換が起こり得ることが報告されています。

CSF1R阻害剤はどの領域で研究されていますか？

CSF1R阻害剤は、腫瘍微小環境における腫瘍関連マクロファージの制御や、神経科学領域における小膠細胞の一時的除去・再構成などで研究されています。腱鞘巨細胞腫ではCSF1シグナルを標的とする治療戦略も臨床的に利用されています。

Csf1r-KOマウスとCsf1r-floxマウスはどのように使い分けますか？

Csf1r-KOマウスは全身性の遺伝子欠損による基礎機能解析に適しています。一方、Csf1r-floxマウスはCre系統と組み合わせることで、特定細胞や組織での条件付き遺伝子ノックアウト解析に利用できます。