治療用抗体の免疫原性リスクは、医薬品開発において見過ごせない重要課題です。従来の抗体ヒューマニティ評価は、配列全体を単一スコアで示し、フレームワーク領域（FR）の情報に強く依存するため、相補性決定領域（CDR）に潜む非ヒト由来配列のリスクを見落とすおそれがありました。サイヤジェン（Cyagen）は、bioRxivにプレプリントとして公開した論文「Multi-resolution humanness scoring of antibodies via a region-isolated language model」で、領域分離型抗体言語モデル「IgScope」を新たに発表しました。IgScopeは、抗体鎖・領域・アミノ酸残基の3段階の解像度でヒューマニティを評価し、「全体は捉えても局所は見えにくい」という従来スコアリングの課題に対応します。AI設計抗体、抗体ヒト化、完全ヒト抗体マウスプラットフォームの品質管理に活用できる新たな計算ツールです。
1. 業界の課題：単一スコアでは捉えにくい抗体の免疫リスク
抗体医薬品の開発では、ヒューマニティ評価は初期スクリーニングにおける重要な品質管理工程です。抗体配列が天然ヒト抗体にどの程度類似しているかを評価し、抗薬物抗体（ADA）の発生リスクを予測することで、臨床における免疫原性リスクの低減を目指します。
OASis、T20、AbNatiV、HumAb、AntiBERTyなど、現在広く使われている主なツールは、抗体鎖全体に対する単一スコアを出力します。可変ドメインの約4分の3を占めるFRは配列保存性が高い一方、抗原結合を決定するCDRは、ヒト化移植やAI設計の中心となる領域です。従来モデルでは、保存性の高いFRを手掛かりに高いヒューマニティスコアを出す「ショートカット学習」が起こりやすく、CDR内部に隠れた非ヒト由来配列を識別できない場合があります。
重要なリスクは、T細胞が認識する免疫原性エピトープが抗体配列全体ではなく局所的な短いペプチドである点です。抗体鎖全体のスコアが高くても、CDRに非ヒト由来配列が残っていればADAを誘発する可能性があります。特にAI生成抗体では、全体スコアが基準を満たしていてもCDR配列が天然ヒト抗体レパートリーから大きく外れていることがあり、従来ツールではこの課題を捉えにくい場合があります。
2. 技術的ブレークスルー：IgScopeによる3段階評価
IgScopeは、2,300万パラメータの抗体Transformerエンコーダーをゼロから学習させたモデルです。学習データには、ヒト・マウス・ラクダ科動物の重鎖、軽鎖、VHHナノボディ配列を含む1億1,900万件の配列が用いられました。領域分離型アテンションモジュールを導入し、さらに30％のキメラ配列を用いた拡張学習を組み合わせることで、FRの情報からCDRのヒューマニティを推測するショートカット学習をモデル構造から抑制しています。
2つのコアアーキテクチャ
- Module A：領域分離型エンコーダー：アテンション機構が同一のIMGT領域内でのみ相互作用する設計です。CDRの表現はCDR自身のアミノ酸配列のみに基づき、FR配列の影響を受けません。そのため、領域ごとのスコアを局所的かつ独立して評価できます。
- Module B：グローバルエンコーダー：配列全体に対するアテンションを有効にし、鎖全体の種判定と残基レベルの評価を行います。さらに、祖先種系遺伝子予測（AGP）と変異過程予測（MPP）という2つの進化関連タスクを加え、残基レベルの詳細な評価信号を取得します。
1回の推論で、IgScopeは次の3階層の結果を出力します。
- 鎖レベル：重鎖・軽鎖・VHHそれぞれについて、配列全体のヒューマニティ確率を示します。
- 領域レベル：IMGTで定義される7領域（FR1–CDR1–FR2–CDR2–FR3–CDR3–FR4）ごとのヒューマニティスコアを示します。
- 残基レベル：各アミノ酸残基のヒューマニティ確率を示し、非ヒト由来の変異残基を特定します。
3. 厳密な検証：複数の実験で信頼性を確認
1. 局所性の検証：CDRスコアはFR配列に依存しない
すべてのFRトークンをマスクしても、IgScopeのCDR識別精度はほとんど低下しませんでした（図2a、図3c）。一方、主な抗体大規模モデルであるAntiBERTyでは、FRをマスクすると種判別AUC-ROCが0.672まで低下しました（図3c）。この結果は、同モデルの判定がFR領域の信号に大きく依存していたことを示しています。また、ヒトFR配列にマウス由来残基を戻す復帰変異試験では、IgScopeの残基識別精度は93.4％に達し、ヒト骨格に混在する単一の非ヒト由来アミノ酸残基も特定できました（図2b）。
2. 外部データセットで高い総合性能を確認
完全に独立したVDJServer外部テストセットで、IgScopeの種判別AUC-ROCは0.9997となり、Humatch、AntiBERTy、OASis、T20などの主なツールを上回りました（図3b）。また、合成キメラ型のヒト化抗体69,899配列を対象とした評価では、ヒト化移植の検出ROC-AUCが0.9938に達し、FRとCDRで由来種が異なるキメラ分子を高精度で識別しました（図3d–f）。
3. 臨床ADA発生率との高い相関
臨床ADAデータが得られている治療用抗体217件のデータセットで、IgScopeの鎖レベルスコアと臨床ADA発生率のPearson相関係数はr = −0.567で、公開モデルの中でも最上位グループに入りました。ADA発生率10％超を二値分類の閾値としたROC-AUCは0.807で、HLA-IIエピトープに基づく4種類の免疫原性予測ツールを上回りました（図4）。さらに、最長の非ヒト由来配列や非ヒト残基の割合など、残基レベルの指標もADA発生率と相関しました。これは、抗体鎖全体の類似度だけでなく、局所的な非ヒト由来配列も免疫原性に関わることを示しています（Extended Data Table 2）。
4. 2つの応用シナリオ：抗体開発の課題に対応
シナリオ1：AIがde novo設計した抗体を監査し、高スコアの落とし穴を検出
研究チームは、4つの主な抗体生成モデル（BoltzGen、IgGM、ODesign、RFantibody）が生成した3,359配列を評価しました。AI生成抗体は鎖全体のヒューマニティスコアが0.966～0.988に達し、天然ヒト抗体とほとんど区別できない一方、すべてのモデルでCDR領域のスコアは天然ヒトCDRを有意に下回りました（P < 1×10⁻³⁰、図5a–c）。従来の鎖レベルスコアだけで評価すると、CDRに非ヒト由来リスクを持つAI設計抗体を多数見逃す可能性があります。IgScopeの領域レベル評価は、この課題を特定し、AI抗体設計に重要な監査工程を加えます。
シナリオ2：完全ヒト抗体マウスプラットフォームの精密な品質管理
サイヤジェン（Cyagen）が開発したHUGO-Abシリーズの完全ヒト抗体マウスには、HUGO-Mab完全ヒトモノクローナル抗体マウス、HUGO-Light完全ヒト共通軽鎖抗体マウス、HUGO-Nano chVHHラクダ化ヒトナノボディマウスが含まれます。これらは抗体探索を支える重要なツールです。可変ドメイン全体はヒト由来として設計されていますが、VHHナノボディの安定性を保つため、FR2領域にはラクダ科動物に特徴的な4つのアミノ酸残基（FERFモチーフ）が意図的に残されています（図6e）。
ヒト化マウス由来の配列は、鎖全体および7つのFR領域のスコアが天然ヒト配列に近く、AIがde novo設計した配列を大きく上回りました（ただし、HIS-Mouseの軽鎖FR4スコアを除きます。図6a–c）。HUGO-Nano chVHH配列では、鎖全体のスコアはほぼ完全なヒトレベルに達しており、従来ツールでは安定性のために意図的に残された4つの非ヒト由来残基を捉えられませんでした（図6c）。
IgScopeの領域レベルスコアでは、HUGO-Nano chVHH配列のFR2だけが低下し、他の領域は高スコアを維持していることを確認できました。4つの特徴的残基をマスクするとFR2スコアはヒトレベルに戻りました（図6d）。この結果は、ヒト化マウス由来抗体の詳細な品質管理にIgScopeを活用し、実際のヒューマニティ上の欠陥と、設計上意図された非ヒト由来残基を区別して誤判定を防げることを示しています。
5. 研究の限界と今後の展望
論文では、モデルの限界についても客観的に説明しています。
- 種系配列が一致するCDRモチーフ：ヒトとマウスの種系遺伝子でCDRモチーフが完全に一致する場合、領域局所モデルの識別には理論上の限界があります（図2e、f）。
- 単一鎖での評価：現在のモデルは抗体の単一鎖配列を扱い、重鎖・軽鎖のペアリング、VH–VL界面、三次元構造情報は考慮していません。
- ADA臨床データの交絡要因：ADAの臨床評価は投与量、投与計画、測定方法など複数の要因に影響されます。配列に基づく予測は計算上の仮説であり、in vitroおよびin vivoの実験による検証が必要です。
今後の展望
今後、IgScopeはサイヤジェンのAbSeek™インテリジェント抗体計算プラットフォームに統合される予定です。抗体ヒト化の最適化やAI生成抗体のリスク監査に活用するとともに、HUGO-Ab完全ヒト抗体マウスから得られる実測シーケンスデータと組み合わせ、AI計算予測と動物由来データをつなぐ閉ループの研究開発を目指します。これにより、治療用抗体の早期開発適性評価を支援し、臨床後期における免疫原性リスクを低減することが期待されます。
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抗体探索・AI解析ソリューション
抗体探索、AbSeek™による配列・開発適性解析、in vitro機能評価、in vivo薬効検証まで、Cyagenの抗体研究支援をご覧ください。
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よくあるご質問
IgScopeはどのような解像度でヒューマニティを評価しますか？
抗体鎖全体、IMGTで定義される7領域、各アミノ酸残基の3段階でヒューマニティを評価します。
従来の単一スコア方式と何が異なりますか？
領域分離型アテンションによりCDRをFRから独立して評価できるため、鎖全体の高スコアに隠れた局所的な非ヒト由来配列を検出しやすくなります。
IgScopeの予測だけで臨床上の免疫原性を判断できますか？
いいえ。論文では、単一鎖評価や臨床ADAデータの交絡要因などの限界も示されています。配列予測は仮説として扱い、in vitroおよびin vivoの検証と組み合わせる必要があります。
