INHBE/INHBC二重ヒト化マウス：代謝疾患創薬を支える新しい臨床前モデル

INHBE/ALK7通路の臨床開発とINHBCへの注目

ADA 2026科学年会では、RegeneronによるINHBE/INHBC二重ノックアウト（DKO）マウスの研究結果が報告されました。高脂肪食を7週間与えた後、DKOマウスの体重増加は19%にとどまった一方、野生型マウスでは51%増加しました。さらに、DKOマウスではインスリン感受性の改善と、約21%の肝臓重量低下が示されました。注目すべき点として、InhbeまたはAcvr1cを単独で欠損させた場合には同様の保護的表現型は観察されていません。

図1. RegeneronのINHBE/INHBC二重ノックアウトマウス研究の主要所見を示す概念図（公開データに基づくAI補助生成）[1]。

この結果は、INHBCがINHBE経路における単なる「傍観者」ではなく、INHBEとともに代謝恒常性の制御に関与する可能性を示しています。同時に、INHBCを標的とするRNA薬物関連の知的財産も進展しており、WO2026119289ではINHBC発現を抑制するRNA製剤と代謝疾患への応用が示され、AlnylamのUS20240309370ではINHBC、INHBE、ACVR1Cが代謝異常関連RNAi標的遺伝子群として並列に扱われています。

INHBE単独標的からINHBC/INHBE二重標的へ、関連創薬は単一標的の検証から組み合わせ機序の探索へ移行しつつあります。この変化により、臨床前モデルには、信頼性の高いヒト標的発現と、相同タンパク質による検出・機能干渉をできるだけ低減することが求められています。

現在、INHBE/ALK7関連siRNA薬は臨床開発段階に入っています。ArrowheadのARO-INHBEではPhase 1/2aデータが公開され、200 mg単回投与後8週時点で、内臓脂肪がプラセボ補正後に14.1%低下しました。Wave Life SciencesのWVE-007では600 mgまでの忍容性が示され、年1～2回投与の可能性が示唆されています。さらに、AlnylamのALN-6222、VialのVIAL-INHBE、CMSのCMS-D008、SanegeneBioのSGB-7342なども継続的に開発が進められています。

図2. ADA 2026 Activin/Myostatin–ALK–ActRIIシグナル経路関連PosterおよびOral概要の一覧。

INHBCとINHBE：ALK7関連シグナルを共有する肝由来因子

INHBE（Activin E、ActE）は主に肝臓で発現し、ヒト肝臓での発現レベルはインスリン抵抗性および体格指数（BMI）と密接に関連するとされます。そのため、肝臓と全身エネルギー代謝をつなぐ重要な肝由来因子として注目されています。

2022年の遺伝学研究では、INHBEのまれな予測機能喪失（pLOF）変異が、より有利な脂肪分布表現型および低い代謝疾患リスクと有意に関連することが示されました。同研究では、INHBE pLOF変異保有者で循環INHBCタンパク質レベルが顕著に上昇することも報告されています。INHBCは二量体化してActivin C（ActC）を形成し、成熟脂肪細胞においてALK7受容体を介してシグナルを伝達します。ただし、INHBE機能喪失後に観察されるINHBC上昇が代償反応かどうかは、現時点では明確ではありません。

図3. INHBEのまれな予測機能喪失（pLOF）変異と良好な脂肪分布表現型との関連[11]。

後続研究では、Activin Eが特異的受容体ACVR1C（ALK7）を介して脂肪細胞の脂解とエネルギー貯蔵を調節することがさらに確認されています。一方、INHBC（Activin C、ActC）も肝臓に豊富に発現し、ALK7を介したシグナル伝達に関与します。メンデルランダム化（MR）研究では、循環INHBCレベルが脂肪分布、脂質異常、冠動脈疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）などの代謝表現型と潜在的な因果関係を持つ可能性が示されています。また、多祖先プロテオミクス研究では、循環INHBCレベルと慢性腎臓病（CKD）関連表現型との関連も示唆されています。

図4. 循環INHBCレベルと心血管および代謝疾患リスクとの潜在的因果関連[15]。

構造と機能の面では、INHBCとINHBEは約64%のアミノ酸配列相同性を持ちます。既存研究では、ActCとActEは同種二量体だけでなく、Activin ACやActivin AEを含む異種二量体も形成できることが示されています。両者は受容体結合ドメインに高い類似性を有するため、一部共通の受容体を介して下流シグナルを伝達する可能性があります。この潜在的な機能冗長性とシグナル交差は、INHBCとINHBEを同時に対象とする二重標的治療戦略の理論的基盤となります。

単一ヒト化から二重ヒト化へ：huINHBC/huINHBEモデルが必要な理由

従来のhuINHBE単一ヒト化マウスでは、マウス内在性Inhbc遺伝子が残存します。INHBCとINHBEは配列・構造の相同性が高く、TGF-βスーパーファミリー配体を対象とする抗体や検出系では、一定程度のサブタイプ交差認識が起こる可能性があります。そのため、マウスINHBCは、ヒトINHBEタンパク質の検出および機能評価における潜在的な干渉要因になり得ます。

既存研究では、Activinに対する抗体が脂肪細胞におけるActivin CとActivin Eのシグナルに同時に影響し得ることが報告されています。また、Regeneronの研究では、異なるActivin βサブユニットからなるAC/AE異種二量体も検出・分離されています。単一ヒト化モデルでは、内在性マウスINHBCが少なくとも2つの層面で影響を及ぼす可能性があります。

• 検出面：抗体エピトープや検出系がINHBEとINHBCを十分に区別できない場合、WBやELISAなどのヒトINHBEタンパク質検出に干渉する可能性があります。
• 機能面：マウスINHBCが関連受容体シグナル経路に残存して関与することで、INHBE標的薬のin vivo薬効評価における解釈が複雑になる可能性があります。

huINHBC/huINHBE二重ヒト化マウスの設計と特長

INHBE単独標的、INHBC単独標的、さらに潜在的なINHBC/INHBE二重標的戦略が登場するなか、理想的な臨床前モデルには、同一遺伝背景で異なる標的戦略を並行評価できることが求められます。サイヤジェン（Cyagen）は、INHBCとINHBEがゲノム上で密接に連鎖している特徴に基づき、huINHBC/huINHBE二重ヒト化マウスモデル（製品番号：C001931）を開発しました。

ヒトゲノムでは、INHBCとINHBEはいずれも12q13.3領域に位置し、密接に連鎖しています。マウスでも、InhbcとInhbeは10番染色体上で隣接して分布しています。この構造的特徴に基づき、サイヤジェンはマウスInhbc 1号エクソン上流からInhbe 3'UTRまでの領域を、対応するヒト配列に一括置換しました。さらに、ヒトINHBCおよびINHBEの終止コドン上流に、それぞれ3×FLAGと6×Hisタグを導入し、ホモ接合二重ヒト化マウスを取得しています。

この設計により、従来の二重標的モデルで必要になりがちな個別構築、交配、スクリーニングの工程を削減し、後続の二重標的薬物評価に統一された遺伝背景を提供できます。

図5. huINHBC/huINHBE二重ヒト化マウスの遺伝子編集戦略。

ヒト由来発現と検出特異性の検証

本モデルではヒトINHBEプロモーター領域を保持しており、ヒトINHBEの発現がより生理的な調控環境に従うよう設計されています。RT-qPCRの結果、モデルマウス肝臓ではヒトINHBCおよびヒトINHBE転写産物が特異的に検出され、対応するマウス由来転写産物は検出されませんでした。

さらに、モデルマウスにおけるヒトINHBE転写レベルは、初期のhuINHBE単一ヒト化マウス（C001533）より高いことが示されました。これは、本モデルがINHBC/INHBE二重標的のヒト化を達成しただけでなく、ヒトINHBEの発現レベルをさらに高め、薬効評価に十分なヒト標的露出を提供できることを意味します。

図6. huINHBC/huINHBEマウス肝臓におけるヒト由来およびマウス由来INHBC、INHBE転写レベルの検出。

図7. 異なるINHBEヒト化マウスの肝臓におけるヒトINHBE転写レベル比較。

タンパク質レベルの評価でも、モデルのヒト化効果が確認されています。ELISA結果では、huINHBC/huINHBE二重ヒト化マウス血清中のヒトINHBEタンパク質レベルが、huINHBE単一ヒト化マウスより有意に高いことが示されました。検出にはHuman Activin E Dimer ELISA Kit（品番：CEA-B247、ACROBiosystems）が用いられており、このキットはヒトINHBCとの交差反応がないことが検証されています。INHBE関連薬物のin vivo薬効研究において、「標的ヒト化」と「検出特異性」を組み合わせられる点は、より明確なヒトINHBEタンパク質読数の取得に役立ちます。

図8. 異なる品系マウス血清におけるヒトINHBEタンパク質レベルの検出。

基礎代謝表型と関連モデルラインアップ

標的ヒト化の特徴に加え、huINHBC/huINHBEマウスの基礎代謝表現型は全体として安定しています。血生化検査では、脂質4項目（TC、TG、HDL-C、LDL-C）および肝機能指標（AST、ALT）がWTマウスと比較して全体として大きな異常を示さず、基礎状態では明らかな代謝異常または肝機能異常が認められていません。そのため、このモデルは高脂肪食誘導肥満、インスリン抵抗性などの代謝疾患背景における薬効評価へ展開しやすいモデルです。

図9. huINHBC/huINHBEマウスとWTマウスにおける血生化指標の比較。

サイヤジェンのhuINHBC/huINHBE二重ヒト化マウス（製品番号：C001931）は、INHBCとINHBEを同時にヒト化し、ヒトINHBE発現を最適化し、同源タンパク質による潜在的干渉を低減することで、INHBE単独標的、INHBC単独標的、INHBC/INHBE二重標的薬物の臨床前評価により特化したモデル選択肢を提供します。

さらに、サイヤジェンはInhbeノックアウト（C002036）、huINHBE/ob（C001600）、INHBEとALK7、GDF8、CIDEB、PCSK9などの標的を組み合わせた複数のヒト化マウスモデルも整備しています。これにより、単一標的の機序検証、受容体経路解析、肥満共病および脂質代謝の複合評価など、幅広い応用シーンを支援できます。

INHBE関連ヒト化・遺伝子改変マウスモデル

図10. INHBE関連ヒト化および遺伝子改変マウスモデル一覧。

参考文献

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