Improving Cancer Models with Humanized Mice
目次
01 大腸がん（CRC）と前立腺がんにおけるマウスモデルの重要性 02 大腸がん病理におけるゲノムの役割 03 前立腺がんヒト化マウスモデルの新展開 04 カスタムマウスモデルの設計支援大腸がん（CRC）と前立腺がんにおけるマウ2スモデルの重要性
マウスモデルは、大腸がん（CRC）や前立腺がんの発癌・抑制の病理を解明する上で極めて重要です。特に、免疫療法のアプローチが注目される中、がん細胞がヒト由来のタンパク質やネオ抗原を発現すると同時に、標準的な治療法（例：前立腺がん治療におけるAR拮抗薬エナジュラミド）に対して適切に反応するモデルの開発が求められています。従来のキメラマウスモデルは免疫不全マウスに腫瘍を移植するため、がんと免疫系の相互作用を研究したり、免疫療法を評価したりするには不適でした。
一方、ヒト化マウスモデルは、発癌から転移に至るまでヒトのがん病理に近い状態を再現でき、がん発生の仕組みの解明や新規治療標的の検証、化学的予防や治療法の予測プラットフォームとして有用です。特に、ヒト由来のがん病理と（ヒト化された）免疫系の両方を持つモデルは、生物学的製剤の前臨床試験や併用療法の評価において極めて重要です。
大腸がん病理におけるゲノムの役割
大腸がんは、大腸上皮細胞がApc遺伝子の機能喪失を受けることで始まります。ApcはWnt-β-catenin経路の一部であり、これが失われるとTcf-4が活性化され、c-Myc、Cdk4、cyclin D1といったがん遺伝子の発現が亢進します。その結果、細胞増殖が制御不能となり、ポリープが形成されます。さらに、k-ras、DCC、DPC4、JV18-1、p53などの遺伝子に変異が生じると、大腸がんの進行が促進されます。また、MSH2、MLH1、PMS1、PMS2といったDNAミスマッチ修復（MMR）遺伝子の変異は、家族性非ポリープ性大腸癌（HNPCC）の原因となります。
これら遺伝子的要因に加え、遺伝的バックグラウンドやサブタイプの遺伝子修飾因子、環境要因などがマウスモデルのがん発生に大きな差をもたらす可能性があります。
がん治療や予防、病理・転移の特性を調べるためのマウスモデルとして、条件付きノックアウト（cKO）マウスモデルが有効です。例えば、MMR欠損マウスモデルでは、大腸癌に加えてリンパ腫が発生するという問題がありましたが、ヴィリン発現組織のみでMsh2をノックアウトする（Msh2をノックダウンする）モデルでは、HNPCCに近い病理を再現しつつ、他の組織でのMMR機能を維持することが可能になります。また、家族性腺腫性ポリープ症（FAP）はApc遺伝子の配偶子変異を伴いますが、Apc変異マウス（例：FabplCre;Apc15lox/+）はFAP患者に類似した腺腫を形成します。さらに、Apc遺伝子内の変異位置が腺腫の数に影響を与えることも示されています。
前立腺がんヒト化マウスモデルの新展開
2019年の米国癌研究協会（AACR）にて、Steve Kregel博士は、転移性去勢抵抗性前立腺がんのヒト化マウスモデルについて発表しました。このモデルでは、22Rv1.Luc2というアグレッシブな前立腺がん細胞株（AR発現保持・ルシフェラーゼタグ付き）を皮下移植しています。博士の研究では、臨床的に類似した転移が確認され、エナジュラミドの投与により大腿骨、肝臓、腎臓、リンパ節への転移が有意に抑制されたことが示されました。
さらに、AR拮抗薬であるエナジュラミドにより、腫瘍内へのT細胞浸潤およびT細胞活性化が促進されたことも明らかになりました。ヒト免疫系を有し、かつ臨床的に関連する部位へ転移するモデルは非常に貴重であるため、この新規ヒト化マウスモデルの持つ意義は非常に大きいと言えます。
カスタムマウスモデルの設計支援
ヒト化マウスモデルの作成には、遺伝子的・環境的要因の複雑さに加えて、それぞれを最適化する配慮が不可欠です。がんの病理と免疫応答をヒトに近づけるモデルを構築するためには、遺伝子編集技術を駆使した緻密な設計が求められます。
Cyagenの専門家チームは、前立腺がんや大腸がんの予防・治療に関する研究を加速させるためのカスタムげっ歯類モデルの設計を支援します。特にApc遺伝子の役割に着目した研究では、cKOやマーカータグ付きノックイン、条件付き点突然変異モデルなど、独自のTurboKnockout技術を活用して、研究目的に応じたモデルを設計することが可能です。これらのモデルは、ヒト大腸がんで保存されたゲノムドライバーの解明や、治療法の開発へとつながる基盤となります。
ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas
MouseAtlas（マウスアトラス）は、KOマウスからヒト化マウスまで、遺伝子や製品モデル名で検索できるプラットフォームです。生体マウスか精子凍結状態か、リアルタイムの在庫状況、検証データ、詳細な説明を直感的に確認でき、直接注文も可能です。社内の製品管理システムと連携して常に最新情報が更新されており、現在39,000種類以上のモデルマウスを収録しています。研究者の皆様にとって非常に便利なワンストップソリューションです。
参考文献
- Karim, B. O., & Huso, D. L. (2013). Mouse models for colorectal cancer. American Journal of Cancer Research, 3(3), 240-250. doi:2156-6976/ajcr0000196
- Metastatic Prostate Cancer Modeling with Humanized Mice. (2019, June 24).
サイヤジェン株式会社について
サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術は直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む5,200余りの学術論文に応用されています。弊社の「ノックアウトマウスライブラリ」は低価格だけでなく、遺伝子名称を入力すれば、ワンクリックで注文まで操作できます。 ノックアウトマウス、ノックインマウス、コンディショナルノックアウトマウス、トランスジェニックマウス、GFPマウス、免疫不全マウス、無菌マウスなどのカスタマイズサービスを提供する以外、専門的な手術疾患モデルチームがあり、多種の複雑な小動物手術疾患モデルも提供できます。
