【文献解釈】哺乳類TRPV1熱刺激に対し消失した分子メカニズムや生物学の意味
目次
01 カモノハシとTRPV1の特異性 02 TRPV1の熱失活の分子メカニズム 03 TRPV1の熱失活が持つ生物学的意義 04 カスタムマウスモデルの生成と研究支援カモノハシとTRPV1の特異性
カモノハシは2500万年前から存在している地球上の原始的な哺乳類として、見た目も変わっているだけではなく、独特の特徴もたくさんあります。今日の文献解釈では、なぜ彼は25度以上の環境に敏感でしょうか。
TRPV1の熱失活の分子メカニズム
TRPV1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1）感覚神経に分布する細胞膜イオンチャネルで、カプサイシンなどの化学刺激によって活性化され、「辛み」という灼熱痛を感じることができるカプサイシン受容体と呼ばれています。また、TRPV1は40度以上の高温で活性化することができるため、外部の環境の温度変化を哺乳類が感じる重要な分子とされています。しかしながら、TRPV1は高温に活性化すると急速に高温の非活性化が発生します。TRPV1の失活と熱活性化の間にこの2つの構造が密接に結びついているため、TRPV1の失活の分子構造を効果的に研究することは困難であり、哺乳類の生命活動におけるこの機能を知ることは不可能である。
2019年5月13日、浙江大学楊帆研究チーム、カリフォルニア大ビス校鄭劼(チョン・チヒョン)研究チームは、Nature Communicationsの中で、哺乳類TRPV1の熱失活の分子メカニズムと生物学的意義を明らかにしたMolecular Basis for Heat Desensitization of TRPV1の研究論文を発表した。
進化種の分析と機能性の研究に基づいて、研究チームは、熱の活性化だけで熱の消失が発生しないカモノハシのTRPV1を取得した。現在の認知範囲では、哺乳類の中で唯一熱失活が起こらないTRPV1分子のことで、次の分子レベルの比較研究に重要なテンプレートを提供しています。著者はカモノハシが他の哺乳類TRPV1と組み合わせたことで、子TRPV1のN−C−という2つの末端構造を持つと、熱失活が発生することを発見する。このように、TRPV1のセル内N−C−の端末構造は、TRPV1の熱失活の有無を決定する可能性がある。
非天然蛍光アミノ酸の定点マークと蛍光共鳴エネルギー移行技術ではさらに、カモノハシ以外の哺乳類TRPV1が熱失活の最中にn-c−と2つの末端構造が近接していることが観察された。非天然蛍光アミノ酸の定点マークは、n-c−の2つの末端構造が相互に介導する孔領域閉鎖現象をさらに理解するのに役立つ。非天然蛍光アミノ酸が検出した化学マイクロ環境情報を変体化させたシミュレーション技術で最適化した後、研究チームは最終的に、TRPV1における熱失活の発生をセル内N−端とC−端の相互作用に依存し、結果として、穴の変化を促して消滅することを発見した。一方、カモノハシのTRPV1は熱失活の特性を持たないため、この変体過程は存在しない。このような分子レベルの研究結果に基づいて、TRPV1の熱失活の構造的な基礎および分子構造は、比較的明らかに説明されている。
TRPV1の熱失活が持つ生物学的意義
TRPV1の熱失活の生物学的意味を探求するため、研究チームはサイヤジェンのカモノハシtrpv1（p-trpv1）遺伝子がノックインマウスに構築する。実験では、野生のマウスはp-trpv1ノックインマウスよりも長い時間の熱刺激に強いこと、p-trpv1ノックインマウスは持続的な歩行によって熱板の刺激を避けていることが明らかになった。また、長時間熱板は灼熱p-trpv1ラットの足裏を刺激するが、野生型マウスにはあまり影响を与えない。このため、TRPV1の熱失活の存在は、高温の場合、高等哺乳類によるやけどのリスクを大きく下げます。
この研究は、TRPV1チャネルの熱失活構造の基礎、分子メカニズムおよび哺乳類の進化における重要な生物学的意味を明らかにした。この研究では、TRPV1の熱失活は高等哺乳動物にとって極めて重要な高温保護メカニズムであることを明らかにした。カモノハシは原始的な哺乳類の1つで、TRPV1は高温のメカニズムを進化させない「活性化-非活性化」のバランスメカニズムとされている。このため、カモノハシは摂氏25度以上の環境に敏感で、分布地域の温度が高い陸地に適応するのが難しくなっている。
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