網膜色素変性症：遺伝性眼疾患
2022年3月4日、北京冬季パラリンピック大会は国家体育館で盛大に開催されました。開会式では、青いガーゼのスカートに、クリスタルの冠と雪の結晶のピアスをつけた王春焱（ワン・チュンイェン）さんが、まるで氷の妖精のように、ステージ中央で冬季パラリンピックのテーマソング「美しい雪の中で」を澄んだ声で歌い上げました。その様子からでは、健常者の手足と輝く瞳を持つ少女が障害者だとは誰も思わないでしょう。
彼女は、網膜色素変性症（retinitis pigmentosa、RP）という珍しい病気に患っています。4歳で診断されて以来、目の中の世界は徐々に不可逆的にぼやけていき、ついには光をかすかにしか感じられなくなったという。彼女と同じRP患者には、2020年東京パラリンピックの水泳代表選手、蔡麗雯（ツァイ・リーウェン）さんがいます。
この病気は遺伝子変異によって引き起こされ、最初は夜盲症で、その後、視野狭窄が進行し、失明するまで視力が低下しますが、有効な治療法はありません。
図1 王春焱（左）と蔡麗雯（右）
疾患概要
網膜色素変性症は、別名「鳥目とか夜盲」とも呼ばれ、失明に至る可能性のある進行性の遺伝性網膜疾患です。
世界的な有病率は約4,000分の1、エルサレム地域の非共発性RPの有病率は2,086分の1で、米国や欧州の人口の約2.5倍となります。中国での有病率は約1万分の1で、中国北部の高齢者では1,000分の1に達しています。
RPは症候群性RPと非症候群性RPに分けられます。症候群性RPは多臓器に及び、アッシャー症候群（RPに難聴が併発）、バルデ＝ビードル症候群（RPに肥満、認知障害、多指症、性腺機能低下、腎不全）等、約30のRP関連症候群が存在します。代謝性疾患（メチルマロン酸尿症、ホモシスチン尿症、アベタリポ蛋白血症、ビエッティ結晶様網膜色素上皮変性症、シスチン蓄積症など）、神経系疾患（筋緊張性ジストフィー、ハラーフォルデン－シュパッツ症候群）などがあります。非症候性RP（R併発症がないもの）は、全体の70～80％を占め、通常、夜盲症、失明、白内障、眼底の骨棘色素沈着などの臨床症状を呈します。
疫学
RPは遺伝的に不均一性が高く、遺伝様式には常染色体優性遺伝（ADRP）、常染色体劣性遺伝（ARRP）、X連鎖遺伝（XLRP）、二遺伝子パターン、ミトコンドリアパターンがあります。その中で、ADRPが30％～40％、ARRPが50％～60％、XLRPが5％～15％をそれぞれ占めています。
非症候群性RPでは、通常ADRPは最も軽症なタイプです。平均発症年齢は20〜30歳で、50歳以降に発症するものもあります。従って、ADRPは症状の軽い患者や高齢の患者の診断に考慮する必要があります。ARRPは思春期に発症する傾向があり、ADRPより重症ですが、XLRPより軽度です。XLRPの患者はすべて男性で、世代間感染があり、男性から男性への感染はなく、患者の母親や娘は発症しない保因者です。また、発症は早く、通常10歳以内に発症することが多く、急速に悪化し、しばしば強度近視を伴います。
疾患観察
RPの初期には、症状は主に軽度の夜盲症であり、数年間続くこともあります。薄暗いところでは周辺視野の障害が起こることもありますが、通常の明るさでは軽度であったり、症状がないこともあります。この段階では、症状が比較的安定しており、通常の生活に支障がないため、正確なRP診断が困難とされています。図2に示すように、初期の眼底画像検査では骨小体様色素沈着ないか稀で、網膜血管の狭窄はなく、視神経乳頭も正常でした。
図2 RP初期における眼底写真
RPの中期になると、夜盲症が悪化し、薄暗い環境では正常に移動できなくなります。明るいところでは、周辺視野障害や色覚異常の症状が残ります。網膜は黄斑浮腫や軽度の中心窩萎縮を起こすことがあります。図3に示すように、中期の眼底画像検査では、骨小体様色素沈着と網膜血管の狭窄が認められます。
図3 RP中期における眼底写真
RPの後期では、周辺視力の低下により、トンネル視野の出現し、視力が大きく低下します。残存する視野が狭いため、拡大鏡による視力補助が必要となり、強い羞明を伴い、生活に大きな支障をきたします。図4に示すように、後期の眼底画像検査には広範な骨小体様色素沈着が出現し、黄斑部にも達し、視神経乳頭の蒼白化や網膜血管の狭窄が認められます。この段階では、フルオレセイン眼底血管造影(FFA)により、周辺部や中心窩部の脈絡網膜の萎縮を検出することができます。
図4 RP後期における眼底写真
診断方法
1. 暗順応と色覚検査
暗順応閾値の異常もRPの特徴の一つです。これは、桿体細胞の感度低下と感度回復時間の延長により、桿体閾値が上昇するためです。色覚は、初期には正常であっても、後期には色覚異常、特に青黄色覚異常を発症します。
2. 視野検査
RPの特徴の一つは、視野が徐々に失われていくことです。この視野欠損は両側対称性が高く、通常、中外周部の孤立暗点から始まり、徐々に集積して部分的または完全な環状暗点を形成します。病状の進行に伴い、環状暗点は内側と外側に広がります（内側はゆっくり）。また、環状暗点を伴わない同心円状の視野欠損や、網膜の上から下に弧を描くように進行する視野欠損も報告されています。周辺視野欠損の評価には運動学的視野検査が最適であり、中心視野欠損の進行は通常、静的視野検査で評価します。
3. 網膜電図（図5）
網膜電図（ectroretinogram，ERG）の異常は初期に発生し、暗視ERG（錐体・桿体混合反応）では、a波が正常より低くなっていることが確認されています。全視野ERG検査では、暗順応検査で暗点滅に反応して桿体細胞が遅延、減衰、消失します。病気が進行すると、残存視野があるにもかかわらず、全視野ERGが記録されなくなることがあります。
図5 健常者と3人の早期RP患者（常染色体優性遺伝、常染色体劣性遺伝、X連鎖遺伝）におけるそれぞれのERG反応
4. 眼底写真
従来の眼底写真は、1回の検査で30～50度と視野が狭く、濁った媒体や瞳孔の拡張が不十分であったり、患者との協力が必要であったりと、撮影に制限がありました。現在では超広角眼底撮影のオプションがあり、1回の撮影で最大200度の網膜を撮影することが可能です。しかし、この方法は画素数が少ないという欠点があり、まつ毛や硝子体混濁などの網膜前の構造物がアーティファクトとなり、診断に支障をきたすことがあります。カラー画像は、3つの特定波長のレーザー光の反射率を利用して、網膜の異なる層の情報を提供することができます。RP患者の検査では、カラー画像は従来の眼底写真よりも黄斑部の境界を明確にすることができます。
5. 光干渉断層計（OCT）
RPの最も初期の病理組織学的変化は、視細胞外節の短縮です。この変化は、周波数領域OCT画像に、網膜外層の乱れとして反映されます。RPの進行に伴い、視細胞外節と視細胞外核層の厚さが減少し、末期には視細胞外節と視細胞外核層が完全に消失します。
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