SIRT3が拓く乾癬治療の新たな可能性：XBP1sとIL-23を介した炎症制御

銀屑病炎症を理解する3つの鍵：SIRT3、XBP1s、IL-23

免疫細胞内で過剰に活性化した炎症経路を、特定の遺伝子を介して精密に制御できれば、銀屑病のような慢性炎症性皮膚疾患に対する治療戦略は大きく変わる可能性があります。上海交通大学医学院附属第六人民医院の皮膚科・リウマチ免疫科共同研究チームによる研究は、Sirt3を介した炎症制御が銀屑病治療の新たな方向性になり得ることを示しました。^[1]

この研究の背景を理解するうえで重要なのが、SIRT3、XBP1s、IL-23という3つの分子です。

• SIRT3は、NAD⁺依存性脱アセチル化酵素をコードする遺伝子で、Sirtuinsファミリーの中でも主にミトコンドリア基質に局在するメンバーです。代謝酵素や抗酸化関連タンパク質などを脱アセチル化し、ミトコンドリアのエネルギー代謝、酸化ストレス応答、ミトコンドリア自食作用を調節します。^[2]
• XBP1sは、スプライシング型X-box binding protein 1であり、未折りたたみタンパク質応答（UPR）の重要な下流因子です。炎症刺激を受けると、XBP1 mRNAの非通常型スプライシングにより活性型XBP1sが生じ、細胞核へ移行してIL-23やIL-6などの炎症性因子の転写を促進します。
• IL-23は、銀屑病の病態形成における中核的な炎症性サイトカインです。主にマクロファージや樹状細胞から産生され、Th17細胞の生存・増殖に重要な役割を果たし、皮膚局所の慢性炎症反応を増幅します。

SIRT3を標的とした銀屑病治療メカニズム

『Frontiers in Immunology』に掲載された研究は、銀屑病におけるSIRT3の役割を、細胞、動物、臨床検体の3つのレベルで検証しました。従来、SIRT3の主要な機能はミトコンドリア代謝とストレス応答の調節にあると考えられてきましたが、この研究ではSirt3が細胞核にも移行し、炎症関連転写因子XBP1sを脱アセチル化することで、マクロファージにおけるTLR7/8誘導性のIL-23、IL-6、TNF-α産生を調節することが示されました。

細胞実験では、IMQ（TLR7/8アゴニスト）刺激後にSIRT3が細胞核へ移行し、XBP1sと共局在することが免疫蛍光により確認されました。SIRT3を抑制するとXBP1sのアセチル化レベルと転写活性が上昇し、炎症性サイトカインの発現が増加しました。一方、SIRT3を過剰発現させると、この炎症促進効果は抑制されました。

動物実験では、サイヤジェン（Cyagen）がカスタム作製したC57BL/6背景のSirt3遺伝子欠損（Sirt3^−/−）マウスを用い、イミキモド（IMQ）誘導性銀屑病モデルが構築されました。Sirt3^−/−マウスでは、紅斑、鱗屑、皮膚肥厚などの銀屑病様症状が野生型マウスよりも重症化し、皮膚組織中の炎症性因子mRNAレベルも有意に上昇しました。また、Sirt3阻害剤3-TYPは症状を悪化させ、Sirt3活性化剤Honokiolは病理変化を軽減しました。

臨床検体においても、銀屑病患者のマクロファージでSIRT3発現の低下が確認され、XBP1sの発現およびアセチル化レベルの異常上昇と関連していました。これらの結果は、SIRT3が「ミトコンドリア内の調節因子」にとどまらず、細胞核内でXBP1sを介して炎症応答を上流から制御する可能性を示しています。

図1. SIRT3の上昇または低下が、イミキモド（IMQ）誘導性銀屑病様皮膚炎に与える影響。C57BL/6マウスに3-TYPまたはHonokiolを処理し、7日間IMQクリームを塗布した後の代表的な皮膚画像とH&E染色結果。^[1]

神経科学、代謝、腫瘍免疫におけるSIRT3の可能性

SIRT3は自己免疫・炎症領域に限らず、神経科学、代謝性疾患、腫瘍免疫など、複数の研究領域で重要な役割を示しています。

• 神経科学：パーキンソン病（PD）研究では、SIRT3がミトコンドリア複合体IIのサブユニットA（SDHA）を脱アセチル化し、ミトコンドリア生体エネルギーを調節することが示されています。ロテノン誘導ラットおよび分化MN9D細胞モデルでは、Sirt3活性の抑制によりSDHAの高アセチル化、複合体II活性低下、ATP産生低下が生じ、Sirt3活性化は神経細胞保護に関与しました。^[3]
• 代謝性疾患：SIRT3はミトコンドリア内の主要な脱アセチル化酵素として、多くの代謝酵素の活性を制御します。飢餓などの代謝ストレス下ではSIRT3が活性化され、ミトコンドリアタンパク質の脱アセチル化を介して代謝活性を調節します。Sirt3活性化はマウスの熱産生を増加させ、白色脂肪と体重を低減し、高脂肪食誘導性肥満に対する抵抗性を高めることが報告されています。^[4]
• 腫瘍免疫：SIRT3は濾胞性ヘルパーT細胞（T_FH）の分化と機能にも関与します。SIRT3発現は腫瘍局所のT_FH細胞浸潤率および腫瘍増殖と関連し、Sirt3欠損はT_FH細胞分化と腫瘍局所浸潤を促進することが示されています。^[5]

Sirt3遺伝子改変マウスモデル

動物モデルは、疾患メカニズムの解析および薬物効能評価に不可欠な研究基盤です。サイヤジェン（Cyagen）は、Sirt3を標的とした標準化遺伝子ノックアウトマウスおよび条件付き遺伝子ノックアウトマウスを提供し、自己免疫・炎症、神経科学、代謝、腫瘍免疫などの研究を支援します。

関連モデル

発表論文（抜粋）

1. Chen DQ, Chen L, Guo Y, et al. Poricoic acid A suppresses renal fibroblast activation and interstitial fibrosis in UUO rats via upregulating Sirt3 and promoting β-catenin K49 deacetylation. Acta Pharmacol Sin. 2023;44(5):1038-1050.
2. Guo M, Zhuang H, Su Y, et al. SIRT3 alleviates imiquimod-induced psoriatic dermatitis through deacetylation of XBP1s and modulation of TLR7/8 inducing IL-23 production in macrophages. Front Immunol. 2023;14:1128543.
3. Jian Y, Yang Y, Cheng L, et al. Sirt3 mitigates LPS-induced mitochondrial damage in renal tubular epithelial cells by deacetylating YME1L1. Cell Prolif. 2023;56(2):e13362.
4. Li R, Wang Z, Wang Y, et al. SIRT3 regulates mitophagy in liver fibrosis through deacetylation of PINK1/NIPSNAP1. J Cell Physiol. 2023;238(9):2090-2102.
5. Zhao J, Wang G, Han K, et al. Mitochondrial PKM2 deacetylation by procyanidin B2-induced SIRT3 upregulation alleviates lung ischemia/reperfusion injury. Cell Death Dis. 2022;13(7):594.

参考文献

[1] Guo M, Zhuang H, Su Y, Meng Q, Liu W, Liu N, Wei M, Dai S-M and Deng H. SIRT3 alleviates imiquimod-induced psoriatic dermatitis through deacetylation of XBP1s and modulation of TLR7/8 inducing IL-23 production in macrophages. Front Immunol. 2023;14:1128543.

[2] Jheng JR, Bai Y, Noda K, et al. Skeletal Muscle SIRT3 Deficiency Contributes to Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension Due to Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Circulation. 2024.

[3] Shen Y, Wang X, Nan N, et al. SIRT3-Mediated Deacetylation of SDHA Rescues Mitochondrial Bioenergetics Contributing to Neuroprotection in Rotenone-Induced PD Models. Mol Neurobiol. 2024;61(7):4402-4420.

[4] Wang T, Cao Y, Zheng Q, et al. SENP1-Sirt3 Signaling Controls Mitochondrial Protein Acetylation and Metabolism. Mol Cell. 2019;75(4):823-834.e5.

[5] Hou Y, Cao Y, He Y, et al. SIRT3 Negatively Regulates T_FH-Cell Differentiation in Cancer. Cancer Immunol Res. 2024;12(7):891-904.

ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas

MouseAtlas（マウスアトラス）は、KOマウスからヒト化マウスまで、遺伝子や製品モデル名で検索できるプラットフォームです。生体マウスか精子凍結状態か、リアルタイムの在庫状況、検証データ、詳細な説明を直感的に確認でき、直接注文も可能です。社内の製品管理システムと連携して常に最新情報が更新されており、現在39,000種類以上のモデルマウスを収録しています。研究者の皆様にとって非常に便利なワンストップソリューションです。

>> MouseAtlasで目的の遺伝子を検索する

Cyagenについて

Cyagen Biosciences Inc.（「サイヤジェン（Cyagen）」）は2006年、医薬品開発業務受託機関及び細胞関連製品メーカーとして創業しました。現在、世界に1000名以上の社員が勤務しています。本社をアメリカ・カリフォルニア州シリコンバレーに置き、中国の蘇州と広州を製造拠点にしています。2016年に日本支店（サイヤジェン株式会社）を開設しました。遺伝子改変アニマルモデル作製のリーディングカンパニーとして、リーズナブルな価格帯で、高品質の試薬・ツールを提供しています。Cyagenはマウスモデルの提供だけでなく、眼科、神経科学、腫瘍免疫など様々な分野で契約研究機関（CRO）サービスも提供しています。私たちは遺伝性疾患の研究を支援し、遺伝子治療薬の開発を促進することを目指しています。

よくある質問

SIRT3は乾癬研究でなぜ注目されていますか？

SIRT3は従来、主にミトコンドリア機能を調節する脱アセチル化酵素として理解されていました。本稿で取り上げた研究では、Sirt3が細胞核にも移行し、XBP1sの脱アセチル化を介してTLR7/8誘導性のIL-23、IL-6、TNF-α産生を調節することが示され、乾癬炎症を上流から制御し得る因子として注目されています。

XBP1sとIL-23は乾癬の病態でどのような役割を持ちますか？

XBP1sは未折りたたみタンパク質応答の下流因子で、炎症刺激により活性化されるとIL-23やIL-6などの炎症性サイトカインの転写を促進します。IL-23はTh17細胞の維持と増殖に重要であり、乾癬における慢性炎症カスケードの主要な駆動因子です。

IMQ誘導乾癬様皮膚炎モデルとは何ですか？

IMQ誘導モデルは、マウスの皮膚にイミキモドを塗布して乾癬様の紅斑、鱗屑、皮膚肥厚などを誘導するモデルです。原文で紹介された研究では、Sirt3欠損マウスでこれらの症状が野生型より重く、Sirt3活性の調節が病態に影響することが示されました。

Sirt3遺伝子改変マウスはどのような研究に利用できますか？

Sirt3-KOマウスやSirt3-floxマウスは、乾癬などの炎症性疾患だけでなく、神経科学、代謝性疾患、腫瘍免疫などにおけるSIRT3の機能解析に利用できます。条件付き遺伝子ノックアウトモデルは、細胞種や組織を限定した機能検証にも適しています。