肝外小核酸②｜骨格筋・心筋への送達：多様化する入口と分岐する臨床成績

1. 送達の入口：TfR1の先へ、受容体選択は多様化し組織特異性へ

小核酸医薬を骨格筋へ届ける際の課題は、血流灌流よりも筋線維によるオリゴヌクレオチドの有効な取り込みが限られる点にあります。TfR1は骨格筋細胞表面で比較的高く発現し、エンドサイトーシスを介するため、AOCなどの筋肉送達技術で初期から用いられてきました。一方、複数の組織に発現するため、この受容体だけでは組織を十分に選別しにくい課題があります。TfR1を標的とする各社のモジュールはサイズも異なり、Avidityは全長抗体、DyneのFORCE^™はFab、Aro Biotherapeuticsは約10 kDaのCentyrin^™タンパク質足場、Bicycle Therapeuticsは二環性ペプチドを採用しています[12—14]。違いはサイズだけではありません。結合価、親和性、内在化後の輸送経路、搭載できるオリゴヌクレオチド量、各組織のTfR1発現量は、骨格筋・心筋の曝露量や全身薬物動態に影響する可能性があります。競争の焦点は「筋肉に入るか」から、「どのような組織分布、曝露量、治療域で届けるか」へ移っています。TfR1などを標的とするヒト化モデルは、受容体認識と送達性の評価に活用できます。

TfR1の先へ：組織選択性が新たな競争軸に

TfR1-AOCの臨床検証が進むにつれ、より高い組織・細胞選択性を持つ受容体を探るプラットフォームが増えています。CACNG1、αvβ6インテグリン、CD29/ITGB1、GLP1Rは、それぞれ異なるアプローチを示しています。

CACNG1：送達対象を骨格筋に絞る。CACNG1は骨格筋の興奮収縮連関に関与し、骨格筋で高く発現しています。Regeneronの特許では、抗ヒトCACNG1抗体がCACNG1ヒト化マウスの複数の骨格筋に分布し、肝臓・腎臓・脾臓などではシグナルが低いことが示されました[7]。骨格筋だけを介入対象とする疾患では、この選択性が治療域の拡大につながる可能性があります。したがって前臨床評価では、骨格筋中の薬物濃度や標的遺伝子のノックダウンに加え、心臓・肝臓・腎臓などの曝露量と薬効も同時に比較する必要があります。ヒト化モデルの作製・選定については、ヒト化モデルのカスタム作製サービスもご覧ください。

αvβ6インテグリン：初期のヒトデータが得られた標的。SareptaとArrowheadが共同開発するSRP-1001およびSRP-1003は、αvβ6を標的とする送達技術を採用し、それぞれ顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー1型（FSHD1）とDM1を対象としています。2026年3月に公表された第I/II相の初期データでは、siRNAの筋肉曝露に用量依存性が認められ、初期バイオマーカーの変化も観察されました。10月に公表されたSRP-1003の前臨床データでは、細胞核・細胞質の双方でDMPK RNAが最大約80%ノックダウンされ、単回投与後も複数の筋群でノックダウン効果が16週間持続しました[8,9]。

CD29/ITGB1：複数組織へ送達する入口。IonisはWO2025006955で、CD29を標的とするオリゴヌクレオチド送達戦略を開示しました。CACNG1とは異なり、CD29は複数の組織で発現し、特許では骨格筋、心臓、肺、脂肪、消化管が扱われています[10]。リガンド、親和性、用量、分子形式を調整し、各組織への薬剤分布比をどのように制御するかが重要な課題です。

心筋受容体：GLP1Rと未公開の送達標的。ArrowheadはWO2026030212で、GLP1Rリガンドを用いてRNAiなどのオリゴヌクレオチドを心筋細胞へ送達する戦略を開示しました[11]。特許データでは、小分子GLP1Rリガンドを結合したSOD1 siRNA（SOD1は検証用標的）が、ラット心臓で持続的かつ用量依存的な遺伝子ノックダウンを示しています。Soufflé TherapeuticsのREMEDY^™プラットフォームは、内在化可能な細胞特異的受容体を探索し、モノクローナル抗体などの結合分子を開発してオリゴヌクレオチドを送達します。同社は2026年10月に1億3,500万米ドルのシリーズB資金を調達し、FSHD、心不全、筋・代謝疾患のプログラムを推進しています。MCR-1、CR4、MR3の各プラットフォームは横紋筋、心筋細胞、骨格筋をそれぞれ対象としますが、具体的な受容体は公表されていません[5]。

2. 治療標的：DMDからDMPKへ、骨格筋パイプラインの臨床結果が分岐

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）、DM1、FSHDなどは遺伝学的な発症機序が明確で、異常RNA、スプライシング異常、病原性タンパク質の発現が発症に直接関与します。そのため、ASO、siRNA、PMOなどの小核酸技術が重点的に検討されています。骨格筋領域ではDMD、DMPK、DUX4、GYS1、PABPN1などの疾患標的に加え、筋成長抑制経路のMSTN/GDF8とACVR2A/Bが研究されています。心筋領域ではPRKAG2、MYBPC3、PLN、RBM20、ATP2A2/SERCA2Aなどが進められています。小核酸医薬の前臨床評価サービスでは、標的ノックダウンからin vivo薬効評価までを支援します。

DMD：エクソンスキッピングの有効性は示された一方、PMOの筋肉取り込みは依然として制約。eteplirsen、golodirsen、viltolarsen、casimersenなどのPMO医薬品は、小核酸によるDMD転写産物への介入が可能であることを示しました。一方、従来型PMOが筋細胞へ取り込まれる効率には限界があります。そのため次世代の開発では、より多くの薬剤を多くの筋群へ届け、心筋もカバーすることが目指されています。Avidityのdel-zotaやDyneのDYNE-251などがその例です。この種の分子を前臨床評価する際には、送達側と治療側の双方について種差を考慮する必要があります。

DMPK：送達の成功は臨床的な成功と同じではない。DM1はDMPK遺伝子のCTG反復配列の伸長によって生じます。異常RNAは核内でRNA fociを形成してMBNLタンパク質を捕捉し、スプライシング異常を引き起こします。このRNAを介した病態機序により、DMPKは肝外送達プラットフォームの比較検証における「試金石」となっています。Avidity、Dyne、PepGen、Vertex、Sarepta/Arrowheadは、それぞれAOC、FORCE、細胞透過性ペプチド（CPP）など異なる送達方式を採用しています。臨床結果も分かれ始めました。del-desiranの第III相HARBOR試験は、動画手指開放時間（vHOT）を用いた主要評価項目を達成できませんでしたが、一部の副次評価項目・探索的評価項目では薬理活性が観察されました。z-basivarsenのACHIEVE試験では、混合用量群のベースラインvHOTは8.2秒で、6カ月時点で3.2秒短縮しました。一方、プラセボ群では0.4秒延長し、1年追跡でも複数の機能指標に改善シグナルが認められました[2,3]。両試験のデザインは異なるため直接比較はできませんが、DMPKを介入できること、薬剤が筋肉へ届くこと、臨床的な利益が得られることは別々の段階であると示しています。核内での有効薬物濃度、筋群のカバー範囲、投与計画、評価項目の感度が臨床結果に影響する可能性があります。肝外送達の評価は、組織PK/PDから臨床効果の検証へと広がっています。

DUX4：FSHDでは受容体標的siRNAの開発が進む。FSHDの主要な病態の一つは、骨格筋におけるDUX4とその下流転写プログラムの異常発現です。Novartis/Avidityのdel-braxに加え、SareptaのSRP-1001では初期のヒトデータが得られており、SouffléもREMEDY^™プラットフォームでFSHDを最初の臨床開発対象として進めています。FSHDでは、十分な数の筋線維に持続的かつ均一で安全な薬理作用をもたらせるかが、送達方式の有効性を左右します。

3. 心筋標的：RNA医薬の送達が臨床評価へ

心筋送達は骨格筋より後から始まりましたが、臨床開発は急速に進んでいます。心臓は、全身投与されたオリゴヌクレオチドを届けにくい臓器の一つです。ATR 1072は心臓標的送達技術を用いてsiRNAを心筋細胞へ運び、PRKAG2 mRNAを低下させます。PRKAG2症候群はPRKAG2変異によって生じ、AMPKの異常活性化と心筋へのグリコーゲン蓄積を引き起こします。Corventis試験は約37例の患者を登録する計画で、PRKAG2 mRNAの低下や組織中siRNA濃度などを薬力学・探索的評価項目に含めています。同社によれば、これはPRKAG2症候群の遺伝学的な原因に介入する初の臨床試験です[4]。単一のパイプラインにとどまらず、受容体・リガンドを基盤とする非ウイルス性心筋標的RNA送達がヒトで評価され始めたことを示します。臨床的な有効性と安全性は、今後のデータで検証される必要があります。心血管・代謝性疾患の前臨床評価についてもご覧ください。

PRKAG2以外にも、PLN、MYBPC3、RBM20、ATP2A2/SERCA2Aなど、心筋機能や遺伝学的機序が明確な標的があり、心臓RNA医薬の開発領域を広げています。Souffléは自社の心不全プログラムでPLNを治療標的とし、Bayerと共同で拡張型心筋症向けの心筋細胞選択的siRNA療法を開発しています。大手製薬企業が心筋特異的RNA送達を独立したプラットフォーム機会と捉え始めたことを示しています[5,6]。

4. 検証モデル：送達標的と治療標的を「二層のヒト化」で評価

受容体介在型送達の前臨床評価では、二つの要件を満たす必要があります。送達モジュールがヒト受容体を認識するか、その受容体を介して組織分布や細胞取り込みが生じるかを評価すると同時に、オリゴヌクレオチドがヒト標的配列を制御できるかを検証します。そのため、評価モデルには相互に連携する二つの段階が必要です。

• 送達標的のヒト化：受容体結合、組織分布、細胞取り込み、送達効率を評価。
• 治療標的のヒト化：標的RNAのノックダウン、スプライシング制御、バイオマーカー変化、疾患関連薬効を評価。

TfR1-AOCを例にすると、抗体モジュールがヒトTfR1とマウスTfR1を認識する差は、組織PKや送達効率に影響する可能性があります。一方、DMPKやDMDなどを標的とするオリゴヌクレオチドは、標的配列との一致が必要です。そのため通常のマウスでは、送達側と治療側の要件を同時に満たせない場合があります。CACNG1の例も別の必要性を示しています。RegeneronはヒトCACNG1を発現するマウスを用いて、骨格筋および非標的組織での抗体分布を比較しました[7]。送達標的をヒト化したモデルは、組織選択性と送達の治療域を評価する際にも役立ちます。

これらのニーズに応えるため、サイヤジェン（Cyagen）のヒト化モデル基盤では、「送達側＋治療側＋組み合わせ」のモデル構成を用意しています。

• 送達側：TFRC、IGF1R、GLP1R、インテグリン関連サブユニットのヒト化モデル。TfR1、GLP1R、インテグリンなどの送達入口に対応し、ヒト受容体への結合、組織分布、送達効率を評価します。
• 治療側：DMD、DMPK、MSTN/GDF8、ACVR2A/B、MYBPC3などのヒト化モデル。標的RNAノックダウン、スプライシング制御、薬効を検証します。
• 組み合わせ：TFRCとDMD、DMPK、GDF8、ACVR2A/Bなどの複合ヒト化モデル。同一個体で「受容体介在送達—標的制御—薬効」をまとめて評価できます。

サイヤジェン（Cyagen）が提供する骨格筋・心筋小核酸医薬の送達標的・治療標的ヒト化モデル。

5. まとめ

TfR1-AOCからCACNG1、αvβ6、CD29、GLP1Rへと、送達プラットフォームは取り込み効率の向上だけでなく、細胞選択性と治療域を追求する段階に移っています。治療標的もDMD、DMPKからDUX4、PRKAG2、PLNへと広がり、ヒトでの検証が進んでいます。最近のDM1パイプラインの結果が分かれたことは、送達効率だけでは肝外小核酸の開発価値を判断できないことを示しています。受容体結合、組織曝露、細胞内活性、標的制御、疾患関連評価項目を一連のエビデンスとしてつなぐことが重要です。送達標的と治療標的を組み合わせたヒト化モデルは、この検証を臨床前段階に前倒しする研究ツールとなります。研究目的に応じたモデル選定や小核酸医薬の薬効評価について、サイヤジェン（Cyagen）へご相談ください。

次回は筋肉・心臓から肺・気道へと対象を移します。αvβ6などの能動標的受容体、吸入siRNA、局所投与が筋肉やCNSとは異なる送達の考え方を形づくりつつあります。CFTR、MMP7、TSLPなどの治療標的とどのように組み合わさるのか、肝外小核酸シリーズ第3回で取り上げます。

著者：Layne