肝外小核酸 ①｜CNS：血液脳関門を越える送達技術、治療標的とトランスレーショナル検証

01BBBを越える送達経路：TfR1から多受容体協調と脳内滞留へ

CNS小核酸医薬の開発では、薬剤を脳や脊髄の標的細胞へ有効に届ける方法が依然として中心的な課題です。ASOやsiRNAなどのオリゴヌクレオチドは自力でBBBを越えにくく、現在も多くのCNSオリゴヌクレオチド医薬が主に髄腔内投与に依存しています。そのため、全身投与とCNS全体への送達技術の開発が進められています [6,7]。脳・BBB送達に関する100近くのプラットフォームと戦略の中では、TfR1が最も広く利用されている送達入口です。そのほか、CD98HC、IGF1R、ALPL、LRP1、CA4などの受容体も研究されています。これらの受容体を標的とする抗体、ペプチドなどの結合技術は、AOCをはじめとする小核酸医薬をBBB越しに送達する重要な開発方向となっています [6,8]。

TfR1を中心とする単一受容体シャトルは、臨床トランスレーションの検証が比較的進んでいます。DenaliのTransportVehicle™プラットフォームは、設計したTfR結合モジュールにより全身投与後の脳送達を実現します。そのETV:IDS分子tividenofusp alfa-eknm（Avlayah）は2026年にFDAの迅速承認を取得しました。RocheのBrainshuttle™も、Trontinemabなどの臨床プロジェクトを通じてヒトでのBBB送達に関する知見を蓄積しています。これらの代表的なプロジェクト自体は小核酸医薬ではありませんが、臨床進展はTfR1介在性BBB輸送の実現可能性をさらに裏付けています。Denaliはこの技術をオリゴヌクレオチドへも展開しており、MAPTを標的とするOTV:MAPTプロジェクトDNL628は臨床開発段階に進んでいます [9–11]。

単一受容体シャトルに加え、BBB送達は複数受容体の協調へと広がっています。たとえばRocheの特許WO2025021790は、TfR、CD98HC、PODXLなどのBBB受容体を組み合わせた多重特異性輸送分子を設計し、受容体の組み合わせによって細胞間輸送や脳内分布を最適化することを目指しています [12]。同時に、最適化の焦点は「BBBを越えられるか」から、「脳組織に入った後、より広く分布し、長く滞留できるか」へ移っています。2026年には、中外製薬の研究チームがTfRまたはIGF1RなどのBBB輸送標的と、MOG、CADM3、CSPG5などの脳内滞留標的を組み合わせ、抗MOG/TfR二重標的抗体でマウス脳内のより持続的な曝露を実現しました [13]。これは、BBB送達の評価が単純な脳移行効率から、脳実質内分布、標的細胞への取り込み、脳内滞留など複数の段階へ広がっていることを示しています。

受容体認識に依存する送達方式では、受容体の種差が薬剤の結合やBBB輸送の評価に直接影響します。BBBシャトルが単一受容体から複数受容体、さらに「輸送＋滞留」へ発展するにつれて、モデルへの要件も、単一送達受容体のヒト化から、二重・多重受容体の組み合わせ、さらには送達受容体と治療標的を組み合わせた二重・多重標的ヒト化モデルへと広がっています。当社は、主要および有望な送達標的を網羅するヒト化モデル群を構築し、複数の治療標的、疾患モデル、他の送達標的との柔軟な組み合わせを支援します。二重・多重受容体送達プラットフォームモデルや、送達受容体と治療標的を組み合わせた三重・多重標的ヒト化モデル、疾患モデルも提供可能です。

BBBシャトル関連ヒト化マウスモデル一覧

02CNS小核酸治療標的：希少遺伝性疾患から神経変性疾患へ

不完全な集計ではありますが、現在、小核酸医薬の開発基盤または可能性を持つCNS関連標的は少なくとも45種類あり、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ALS/FTD、脊髄性筋萎縮症、脊髄小脳失調症、Angelman症候群など、さまざまな遺伝性神経疾患を含みます。小核酸医薬はmRNA分解やスプライシング調節などを通じて疾患関連RNAに直接介入でき、遺伝学的な根拠や異常タンパク質の発現機序が明確なCNS疾患に特に適しています。SMN2を標的とするSpinraza（nusinersen）は確立した臨床治療モデルとなっており、近年は開発対象が単一遺伝子の希少疾患からアルツハイマー病などの一般的な神経変性疾患へ広がっています [14]。

MAPTは、現在のCNS小核酸医薬開発を代表する治療標的の一つです。BiogenとIonisが開発するDiranersenは、MAPT mRNAを標的としてTauタンパク質の産生を低下させます。2026年の第II相CELIA試験では、事前に設定した用量反応の主要評価項目を達成できなかった一方、複数の用量でTauバイオマーカーの低下が観察されました。その後、AAIC 2026で公表されたデータでは、CSF total tauが平均約50～65%低下し、Tau PETでも脳内Tau病理の低下が示され、複数の認知評価項目で臨床的有益性の兆候が観察されました [15,16]。一方、Arrowheadが開発するsiRNA医薬ARO-MAPTは、2026年10月に第I/IIa相の中間データが公表されました。TRiM™プラットフォームを基盤とする皮下投与で全身からCNSへ送達され、健康な被験者ではDay 105時点にCSF total tauが平均で最大73%、個人では最大85%低下しました。最終投与後約90日間も明確なTau低下が維持されました [5]。これらの結果は、MAPTが臨床的に介入可能なCNS小核酸治療標的であることをさらに示すとともに、全身投与siRNAのBBB通過と脳内標的遺伝子サイレンシングがヒト臨床で検証され始めたことを示しています。

MAPTに加えて、APPやSNCAなどの代表的な神経変性疾患標的も、CNS小核酸医薬の重要な開発領域になっています。Alnylamが開発するmivelsiran（ALN-APP）はRNAiによりAPP発現を低下させる薬剤で、現在、脳アミロイド血管症（CAA）およびアルツハイマー病関連患者を対象とする第II相臨床開発に進んでいます。2026年に更新された早発性アルツハイマー病の第I相データでは、CSF中のsAPPβとAβ42が持続的に低下し、ヒトCNSにおけるAPPのRNAi介入可能性がさらに裏付けられました [17]。Ionisが開発するION464（BIIB101）は、ASOによりα-synucleinの産生を低下させる薬剤です。現在、多系統萎縮症（MSA）患者を対象にHORIZON試験が行われており、パーキンソン病などα-synuclein関連疾患に向けた開発も進められています [18]。

薬効評価事例に示されたマウスモデル

ハンチントン病（HD）領域のMSH3は、より上流の疾患修飾戦略を示す標的です。初期にはTriplet Therapeutics、Voyager Therapeutics、Atalanta Therapeutics、LoQus23 Therapeutics、Pfizerなどが、ASO、siRNA/AAV、小分子など異なる治療方式でMSH3を研究していました。2025年のCell掲載研究では、MSH3欠損がHDで障害を受けやすい神経細胞におけるCAGの体細胞性伸長を大きく抑え、関連する病理表現型を改善することが示されました。2026年にAtalantaがArexeraへ社名変更した後も、MSH3単独およびHTT＋MSH3二重標的siRNAプロジェクトが継続されています [19,20]。当社はMSH3ヒト化マウスを構築しており、関連する検証データはこの標的の臨床前評価を支援します。

MSH3標的薬の臨床前評価モデル

03CNS小核酸研究の臨床前評価と次の組織への展開

MAPT、APP、SNCA、MSH3などの治療標的が臨床または機序研究で検証されるにつれ、CNS小核酸医薬開発の競争軸は「どの標的を選ぶか」から、「より受け入れやすい投与方法で、広範かつ持続的に、薬理学的に意味のある脳内曝露をどう実現するか」へ広がっています。TfR1、CD98HC、IGF1RなどのBBB送達入口と進化を続けるシャトル技術は、全身投与によるCNS送達の技術的な境界を押し広げ、治療標的、送達標的、臨床前トランスレーション評価の結びつきを強めています。

CNS以外の肝外組織でも、「治療標的＋送達経路」という考え方は広がっており、重要な送達標的が複数の組織で活用され始めています。TfR1はCNSではBBB通過の重要な入口ですが、骨格筋や心筋ではAOCなどの小核酸送達技術の重要な切り口にもなっています。同じ送達標的から、組織ごとにどのような薬剤設計やトランスレーション経路が生まれるのでしょうか。次回はTfR1を起点に、骨格筋・心筋における小核酸送達と治療標的を取り上げます。

04参考文献

本文著者：Layne

1. Lee CH, Moon H, Lee KH, et al. Delivery architectures for oligonucleotide therapeutics in genetic and rare diseases: GalNAc-based hepatocyte targeting and extrahepatic translation. J Control Release. 2026;399(Pt B):115431.
2. Kiełpiński ŁJ, Schumacher FF. A translational framework for extrahepatic oligonucleotide delivery. Nat Rev Drug Discov. 2026 Sep 9.
3. Rona Therapeutics. Rona Therapeutics enters into global license agreement with Roche for ALK7-targeting RNAi therapy for obesity and metabolic diseases. 2026 Oct 13.
4. Soufflé Therapeutics. Soufflé Therapeutics announces oversubscribed $135 million Series B financing to advance lead clinical programs and continued pipeline progress. 2026 Oct 13.
5. Arrowhead Pharmaceuticals. Arrowhead Pharmaceuticals announces ARO-MAPT interim Phase 1/2a clinical data demonstrating deep and durable Tau reductions in healthy volunteers. 2026 Oct 14.
6. Lee HJ, Xie Y, Greineder CF, et al. Bioconjugates for improved delivery of oligonucleotide therapeutics to the central nervous system. Adv Drug Deliv Rev. 2026;230:115778.
7. Zanotti S, Martinez-Montero S, Santos Correia S, et al. Reaching the CNS with therapeutic oligonucleotides via TfR1: navigating delivery and distribution challenges. Nucleic Acid Insights. 2026;3(1):23–35.
8. Fan W, Luan W, Yu W, et al. Research progress and development strategies of antibody-oligonucleotide conjugates. Gene Ther. 2026.
9. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves drug to treat neurologic manifestations of Hunter syndrome. 2026 Mar 25.
10. Denali Therapeutics. Product & Pipeline. Accessed 2026 Oct 22.
11. Klein G. Interim long-term biomarker results from the trontinemab open-label extension of the Phase Ib/IIa Brainshuttle™ AD study. AAIC 2026. 2026 Jul 14.
12. F. Hoffmann-La Roche AG. Multispecific antibodies. WO2025021790A2/A3. 2025.
13. Noguchi Y, Hironiwa N, Sato K, et al. Efficient brain delivery and sustained retention of antibodies via dual targeting of blood-brain barrier and intra-brain proteins. mAbs. 2026;18(1):2724587.
14. U.S. Food and Drug Administration. SPINRAZA (nusinersen) Prescribing Information. NDA 209531. 2026.
15. Ionis Pharmaceuticals. Ionis partner Biogen announces topline results from Phase 2 CELIA study of diranersen (BIIB080). 2026 May 14.
16. Ionis Pharmaceuticals. Ionis partner Biogen presents Phase 2 CELIA data at AAIC demonstrating meaningful clinical outcomes and robust Tau reduction with diranersen in early Alzheimer’s disease. 2026 Jul 14.
17. Alnylam Pharmaceuticals. Alnylam highlights progress with neuroscience programs at AAIC 2026, showcasing potential of RNAi in neurological disease. 2026 Jul 15.
18. Ionis Pharmaceuticals. Investigational RNA-targeted drug discovery pipeline: ION464 (BIIB101). Accessed 2026 Oct 22.
19. Wang N, Zhang S, Langfelder P, et al. Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice. Cell. 2025;188(6):1524–1544.e22.
20. Arexera Therapeutics. Arexera Therapeutics, formerly Atalanta Therapeutics, unveils new corporate identity and advances Huntington’s disease franchise. 2026 Oct 14.

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