中国の広州の中山大学の教授周氏チームが非アルコール性脂肪肝を治療する新たな標的を発見された

非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）とは

非アルコール性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver、NAFLD）は多量飲酒がないが、代謝に刺激性を与え、肝臓損傷が発生する病症である。単純性脂肪肝から非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓の線維化と肝硬変、さらに肝がん、肝不全まで悪化に進展可能である。近年臨床で最も多いのは慢性肝疾患である。

現在、NAFLDは肥満、脂肪代謝の乱れ、インスリン抵抗、糖尿病、低度炎症反応などと密接に関連していると考えられて、メタボリックシンドロームの肝臓における表現型である。コレステロールの合成と脂肪酸の合成に関する遺伝子の発現を増やすこと及び脂肪酸の酸化に関する遺genの発現を減少させることによって、非アルコール性肝炎（NASH）の進展が促進可能である。これらの過程はNASHの発生に役立つが、NAFLDの進展過程における潜在的なメカニズムはまだ不明である。

（Advanced Science、2020）

TMEM16AのNAFLDにおける重要性

最近、中国の広州の中山大学教授周氏チームがAdvianced Science誌にオンラインで「Hepatocyte TMEM16A Deletion Retards NAFLD Progression by Ameliorating Hepatic Glucose Metabolic Disorder」と題する文章を発表され、TMEM16AのNAFLD形成における重要な役割とメカニズムと指摘した。肝臓TMEM16Aの抑制或いはTMEM16A / VAMP3相互役割の破壊はNAFLDの治療に新しい潜在的治療方案を提供する可能性がある。

教授周氏チームは大量の研究データによると、塩素通路は多くの代謝性疾患の発生発展と密接に関連している。塩素イオンチャネルの遮断はスーパーオキシドアニオンが肝星細胞（HSC）に入るのを阻止し、且つHSCの活性化を抑制する。HSCの活性化は肝線維化の発展にとって重要である。TMEM16AはCa2＋がCl−チャネル（CaCC）を活性化する重要な構成部分である。肝細胞にCaCCが存在することが証明されているにもかかわらず、TMEM16A／CaCCの肝臓での機能はまだ不明である。

ところで、高脂肪食誘導性も体外のパルミチン酸刺激も肝細胞TMEM16Aの発現とCaCC電流を増加できる。NAFLDを患っている患者とマウスとの肝臓組織に、TMEM16Aの発現が増加した。肝臓のTMEM16Aの豊度の増加はNAFLD評価の増加に伴っているのは、TMEM16Aが肝脂肪変性に重要な役割を果たすことを示している。

図1.　正常個体とNAFLD患者の肝臓TMEM16A mRNAのレベル（H）
人体実験のTMEM16Aタンパク質発現とNAFLD採点との関係のPearson相関性分析（J）

TMEM16Aノックアウトおよび過剰発現マウスの解析

研究者はサイヤジェン株式会社（Cyagen）に受託し、肝臓に特異的TMEM16Aノックアウトマウス（TMLKO）を構築させ、高脂肪食を投与したところ、ラットの体重は対照とほぼ同じである。TMEM16Aが欠けていない高脂肪食を投与したマウスに比べて、TMLKOマウスの空腹時血糖とインスリン抵抗指数とも低く、糖負荷試験においても優れている。

逆にTMEM16Aを過剰発現する遺伝子組み換えマウス（TMLtg）は脂肪肝が誘導した肥満やインスリン抵抗を悪化する。PET/CTでTMLKOとTMLTgマウスの肝臓果糖摂取を比較したところ、高脂肪食に投与されたにもかかわらず、TMLKOマウスの18フルオロデオキシグルコース（FDG）の増加はTMEM16Aをノックアウトしないのほうが多い。逆にTMLTgマウスの18-FDG摂取と肝臓での代謝活性とも低下した。グルコース新生酵素mRNAの発現分析によると、TMEM16Aの過剰発現はGSK3βとFOXO1とのリン酸化を抑制したが、グルコース新生に関する酵素mRNAの発現を増強した。

TMEM16AとVAMP3の相互作用メカニズム

更なるメカニズム研究は、肝細胞TMEM16Aは嚢胞関連膜貫通プロテアーゼ3（VAMP3）と相互作用し、その分解を誘導し、VAMP3 / syntaxin 4とVAMP3 /シナプトソーム関連TIM23複合体の形成を抑制することを表明した。これにより、肝臓のブドウ糖タンパク質2（GLUT2）の位置変化とブドウ糖摂取の損害を引き起こす。注意すべきなのは、VAMP3の過剰発現は肝細胞TMEM16AがGLUT2の位置変化を阻止し、且つ脂質の堆積、インスリン抵抗と炎症を促進する機能を抑制していることである。これに対して、VAMP3のノックダウンはTMEM16Aの低減における役割を逆転できる。

図2.　TMEM16AのNAFLDにおける作用メカニズム

今後の展望と治療ターゲットとしての可能性

要するに、この文章はTMEM16Aが参与したCaCC上昇がNAFLD形成における重要なメカニズムであり、安定的な標的肝細胞TMEM16A低分子またはTMEM16 A/VAMP3の相互作用を遮断する抑制剤はNAFLDを治療するための実行可能な案であることを発見した。

参考文献:
Hepatocyte TMEM16A Deletion Retards NAFLD Progression by Ameliorating Hepatic Glucose Metabolic Disorder.
DOI: 10.1002/advs.201903657.

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