なぜヒト化マウスモデルを作製するのか？ヒト化マウスモデルの発展歴史は？
目次
01 ヒト化マウスモデルの意義と背景 02 マウスモデルの限界とヒト化の必要性 03 免疫不全マウスの進化とIL2rgノックアウト 04 代表的な免疫不全IL2rgマウス 05 関連記事とサービス紹介 06 なぜサイヤジェン株式会社のモデルを選択するか？ヒト化マウスモデルの意義と背景
ヒト遺伝子をマウス遺伝子に直接配置、またはヒト細胞や組織を免疫不全マウスに移植することでヒト化マウスモデルは作られる。ヒト化マウスモデルは人の疾患を研究する重要な前臨床動物実験モデルとなっている。
マウスモデルの限界とヒト化の必要性
人の細胞や組織を直接に利用する研究は論理的・倫理的に制約があるため、動物モデルが人類生物学研究の代替的な選択肢となる。マウスは体積が小さく、飼育が容易で繁殖周期が短く、ヒトとゲノムや生理学的な点で似た特徴を持っており、更に、確立された遺伝子編集方法が既にあり、広く使用されている哺乳動物モデル系統となった。
マウスモデルの研究は基礎生物学的分野で大量の成果を上げているが、実は人の生物学的な側面を明らかにするには限界がある。特に免疫系統は、マウスとヒトでは生まれつき持つ免疫分子に多くの違いがある。例えば、マウスは機能性TLR10を欠けているが、マウス体内で発現するTLR11、 TLR12 とTLR13は人類体内にない。
また、多くの人発病因子と薬物に特異性がある。ある病原体が引き起こす免疫反応特性と発病過程は人の細胞だけに対して、マウスの感染病原体ではない。これらの問題や要因の存在により、マウスモデルが人類生物学システムなどの研究の信頼性や有効なツールとして本格的に解明できるようになることが制限されている。
このため、有効なヒト化マウスモデルを作製して、人の特異性感染病原体、がん生物学および免疫治療を研究する前臨床モデルとすることは、ますます重要な役割を果たす。また、ヒト化マウスはトランスフォーメーション医学モデルとして、再生医学、移植、免疫学などの生物学研究における需要も増えている。
免疫不全マウスの進化とIL2rgノックアウト
初期のヒト化マウスモデルは通常人の細胞や組織を免疫不全マウスに移植することによって作製された。最初のヒト化マウスモデルは、1962年に胸腺のないヘアレスマウスに遡り、そして1983年にPrkdc遺伝子をノックアウトしたSCIDマウスと1995年にNOD-SCIDマウスである。しかし、免疫不全マウス応用の本格的な突発的な進展は2000年の初期に発生し、元の免疫不全マウス（NOD-SCIDなど）を基づいて、IL2受容体のガンマ（γ）共用チェーン（IL2rg）をノックアウトすることによって、新型の免疫不全IL2rgマウスを成功に開発した。この共用γチェーンは、多くのサイトカイン（例えば、IL2、IL4、IL7、IL9、IL15、IL21）受容体の重要な構成部分を含むので、IL2rgはこれらのサイトカインの高い親和性結合と信号伝達に不可欠な成分である。したがって、NOD/SCID突然変異或いはRag1/Rag2突然変異を基づいて、マウスのIL2rg構造部分をノックアウトして作製した免疫不全IL2rgマウスは、先天的免疫（NK細胞がない）と獲得免疫とも著しく欠けているという特徴がある。
代表的な免疫不全IL2rgマウス
現在、広く使われている免疫不全IL2rgマウスは3種類あり：1. 2002年に日本CIEAが開発したNOG（NOD Shi. Cg-Prkdc IL2rg）、2. 2005年にJAXが開発したNSG（NOD. Cg-Prkdc IL2rg）、3. 2004年に日本CIEAのBRG（BALB/c-Rag2 IL2rg）。NOGマウスにはγ鎖のセルパルプを短くする部分が含まれ、この部分はサイトカインと結合することができるが、信号ドメインの部分がないため、信号伝達機能がない。NSGとBRGマウスはγ鎖が完全に欠けている。従来のヒト化マウス（NOD-SCID等）と比べ、ヒトの細胞や組織、免疫系をマウスに移植した後、こんなヒト化マウス体内での生物学的反応は、人体内の生物学的現象をよりリアルに反応することができる。
関連記事とサービス紹介
ヒト化マウスモデルの応用や研究背景について詳しく知りたい方は、以下の記事もご参照ください。
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なぜサイヤジェン株式会社のモデルを選択するか？
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