Custom Animal Models of Neurodegeneration for Investigation of Potential Therapeutics

潜在的な神経保護へのノンインベーティブな治療法

神経変性疾患の病態には、タウ蛋白の蓄積、アミロイドβの析出、ネットワークのリズム変調など、多数の要因が関与しています。シナプスや神経細胞の喪失も、前頭側頭型認知症やアルツハイマー病（AD）を含む多くの神経変性疾患に典型的に見られます。近年の研究では、これらの疾患に対する治療法の可能性を探るために、複数の神経変性マウスモデルが用いられています。

図1: ガンマ周波数刺激（GENUS）の神経保護メカニズム

研究者らは以前、非侵襲的な点滅光によるガンマリズム（感覚刺激を用いたガンマ同期：GENUS）が、複数のマウスモデルにおいて視覚野の病態に影響を及ぼし、アミロイド斑やリン酸化タウの低減を示したと報告しています¹。本論文では、Tau P301SおよびcKO-p25神経変性マウスモデルにおいて、GENUSが視覚野に加え、海馬や前頭前皮質でもガンマ同期を生じさせることを実証しています。神経変性の初期段階から慢性的に毎日GENUSを実施されたTau P301SおよびcKO-p25マウスは、複数の脳領域にわたり神経およびシナプス密度の保持が見られ、認知機能も改善しました。関連するトランスクリプトームおよびフォスフォプロテオームのデータから、継続的なGENUSが神経をより劣化しにくい状態へと移行させ、シナプス機能の改善、神経保護因子の増強、神経細胞におけるDNA損傷の低減、ミクログリアの炎症応答の抑制をもたらすことが示唆されています。

マルチセンサリーなガンマ刺激の包括的効果

より最近の研究では、海馬CA1および聴覚野（AC）においてガンマ周波数の神経活動を駆動する聴覚刺激（トーン）が設計され、ミクログリア、アストロサイト、血管系への影響が確認されています²。5XFADマウスに対して1週間にわたり聴覚GENUSを実施したところ、空間および認識記憶の改善に加え、ACおよび海馬におけるアミロイドの低減が見られました。また、P301Sタウオパチー・マウスモデルでは、リン酸化タウの低減も確認されています。

さらに、聴覚および視覚（すなわちマルチモーダル）なGENUSを組み合わせた場合、個別に刺激を行った際には見られなかった、ミクログリアの凝集応答や内側前頭前皮質におけるアミロイドの低減が観察されました。SHIELDを用いた全脳解析により、マルチセンサリーGENUS後には新皮質全体にわたりアミロイド斑が広範に低減していることが明らかになりました。このように、複数の感覚様式を通じて示された多様な効果は、これらの疾患が引き起こす認知機能への影響に対する治療法としての可能性を強く示しています。

図2: マルチセンサリーGENUSの包括的効果

神経変性研究加速のためのカスタムマウスモデル

確かにP301S、cKO-p25、5XFADといったマウスモデルは、神経変性疾患に対する非侵襲的治療法の研究の基盤を提供してきました。しかし、研究ごとに重要となるヒトの病態をより正確に再現するカスタムマウスモデルを用いることで、疾患の理解はさらに深まります。これは特に広範な侵襲的治療法において重要であり、特定の研究に適した効果的な動物モデルを確立することで、インビボでの概念実証および実現可能性のデータを迅速に得ることができ、長期的には時間的・予算的コストの大幅な削減が可能になります。

サイヤジェン社の独自サービス「TurboKnockout^™」は、6〜8ヶ月という短期間で、cKOマウスやレポーターノックイン、ヒト化マウスモデルなど、お客様の目的とする遺伝子に応じたカスタマイズを実現します。TurboKnockout^™は、標的型遺伝子編集技術に比べて、オフターゲット効果がなく、生殖細胞への伝達が保証され、モザイク個体が生じず、フレックサンド領域にサイズ制限がないといった利点があります。これらの技術を統合することで、業界最高水準の保証のもと、ほぼあらゆる遺伝子変異モデルの作成が可能です。

当社のサービスについて詳しく知りたい方、次回の研究のために無料のターゲティング戦略デザインをご希望の方は、[email protected] までお気軽にお問い合わせください。

参考文献

1. Adaikkan, C., Middleton, S. J., Marco, A., Pao, P., Mathys, H., Kim, D. N., . . . Tsai, L. (2019). Gamma Entrainment Binds Higher-Order Brain Regions and Offers Neuroprotection. Neuron,102(5). doi:10.1016/j.neuron.2019.04.011

2. Martorell, A. J., Paulson, A. L., Suk, H., Abdurrob, F., Drummond, G. T., Guan, W., . . . Tsai, L. (2019). Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and Improves Cognition [Abstract]. Cell,177(2). doi:10.1016/j.cell.2019.02.014

サイヤジェン株式会社について

サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術は直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む5,200余りの学術論文に応用されています。弊社の「ノックアウトマウスカタログ」は低価格だけでなく、遺伝子名称を入力すれば、ワンクリックで注文まで操作できます。 ノックアウトマウス、ノックインマウス、コンディショナルノックアウトマウス、トランスジェニックマウス、GFPマウス、免疫不全マウス、無菌マウスなどのカスタマイズサービスを提供する以外、専門的な手術疾患モデルチームがあり、多種の複雑な小動物手術疾患モデルも提供できます。