サイヤジェン株式会社の代表取締役：革新的な技術で壁を打破し、バイオ業界をリード目指す

苦労の末にたどり着いた動物モデルプロバイダーとしての歩み

近日サイヤジェン株式会社代表取締役韓　蘭青(ハン　ランチン)はメディアの取材を受けました。「サイヤジェンの会社紹介、ゲノム編集への展望、遺伝子研究者がどんな方式を通じること、改変マウスの作製などについて」と語りました。またサイヤジェンの将来性、遺伝子改変マウス作製受託サービス、マウス発現分析プラットフォーム、薬物の開発モデルであるヒト化マウス、無菌マウスなどの計画まで以下のように述べました。

Q：サイヤジェン株式会社は2005年に設立されました。数十年間一歩ずつ積み重ね、世界的に有数の動物モデルプロバイダーまで上り詰めたが、いままではどんな苦労がされましたか?

A：弊社は遺伝子改変マウス作製受託企業として知られていますが、ここまで10数年間、私たちは生命科学やバイオメディカルグループの研究者たちに様々な遺伝子改変カスタムマウスを作製することに没頭してきました。彼らに納品完了後、私たちは彼らの続き研究についてほとんど知らなかった。彼らの中である人が弊社の名前を引用し論文を発表した日まで気づくことができました。

最初の段階で、我々は業務を拡大することをメインにしました。効率を向上させ、コストの削減することも経営方針でした。初めてデータベースの管理することを自動ラインに移した。バイオインフォマティクスと知能を通じ、デザイン案から生産管理に基本のプロセスの自動化を実現させた。しかし、この過程で私たちは私たちの仕事が顧客様への科学的価値を考える余裕がありませんでした。

最近2年間で毎年数千件のプロジェクトを行うことになりました。研究しているうちに業界内でなぜこのような遺伝子改変をしているか実感することが出来ました。我々の仕事はどのような点でバイオ業界の発展をサポートできたのか。どんな点で無駄が生じているのか。業界の風向計はどこにありますか。私たちの仕事をより効果的にサービスする方法はありますか。私達はずっとサービスマンとして黙々と業界の発展を推進してきましたが、今私達が研究開発力も技術への自信も備え、研究者と一緒に業界の発展方向の企画と影響を全力で尽くしていきます。

遺伝子編集マウスが注目される背景

Q：遺伝子編集の将来性はどうか?なぜ研究者はゲノム編集マウスするのを楽しんでいるのでしょうか?

A：仕事の話をする前に、いくつかの背景を紹介する必要があります。まず答えなければならないのは、遺伝子編集マウスすることに熱心な研究者が増えている理由です。今世紀に入って科学者たちがヒトゲノム計画を完成し、続いてマウスは遺伝情報が非常に人間に近い種として、真っ先にゲノム測定をされました。この時、2冊の相互関連の強い本が我々の前に置かれた。ヒトの遺伝子は勝手に変えないが、マウスの遺伝子の変化を通じ、ゲノムの機能網を乱れ、マウスの表現型の変化を観察して遺伝子の機能を理解することができます。それらの情報をヒトに照り映え、そしてヒトゲノムの機能及び突然変異と疾病との関係あを理解します。実は今世紀のポストモダンヒトゲノム時代に入った後、科学者の大部分の仕事は自覚と無自覚はヒト機能ゲノムをめぐっています。マウスとラットはヒト機能ゲノムを研究するのに最も有力なツールになりました。

マウス遺伝子改変の主な方法

Q：マウスの遺伝子を改変する方法とは？

A：遺伝子改変マウスの技術面から従来の30年間続いたESターゲット技術とここ数年に発展した標的型遺伝子編集技術があります。分類は遺伝子組換え、遺伝子ノックアウト、遺伝子ノックインとヒト化、点突然変異があり、つまり遺伝子のプラス、マイナスと組み換えです。20年前にNIHはKOMP (Knockout Mouse Project)或いはノックアウトマウス計画をスタートさせ、マウスのすべての3万以上の遺伝子を一つずつノックアウトし、その後のマウス表現型計画と結合し、遺伝子欠損がどのような表現型変化をもたらすかを研究し、ヒトとマウス遺伝子の高度同源性を通じてヒトゲノム機能の理解を深めるためです。20年後の今日は、科学研究者はヒトとマウスの遺伝子機能及びゲノム網における相互作用について初歩的な理解を得ました。この仕事は依然として継続し、ここ数年で最も多く行ったのはマウス遺伝子のノックアウトです。

近年発展してきたもう一つの重要な方向はヒト化マウスです。ヒト化は広い概念で、即ち、遺伝子・蛋白・細胞・組織或いは器官の層面にマウスが人間のある特徴或いは性状を取得させる。このようなマウスは普通のマウスに比べて、特定の方面でヒトと近くて、人間健康のための研究にもっと適切です。このため、マウスのヒト化は主に製薬業界にサービスします。我々が現在行っているのは遺伝子層面のヒト化です。単一遺伝子のヒト化があり、多数の遺伝子のヒト化もあります。その中で一番複雑な項目はマウスの三つの染色体の数十の抗体産生に関する遺伝子を相応のヒト遺伝子に取り換え、マウスがヒト抗体を産生させることです。この技術は抗体薬の開発に益々重要な役割を果たしてきます。ちなみに、弊社の抗体ヒト化マウスの研究も順調に進んでいます。

最後のまたは最も重要なのはSNP或いは遺伝子点突然変異マウスです。これはここ数年トランスレーショナル医療分野の新たな発見です。SNPはグループの多様性と臨床表現をもたらす最大の要素です。臨床研究者は臨床サンプルを取得しやすい。特に遺伝病歴史のある臨床サンプルです。これらのサンプルは二代シークエンシングとGWAS分析(全ゲノム関連分析)を経て大量のSNP候補部位生成します。しかし、これらの部位と臨床表現との関係を研究するのに体内での研究が必須です。もしこれらのSNPがマウス体内で見つければ(私たちのデータがこの可能性は80%を超えると説明した)、点突然変異マウスが最も良い研究ツールとなります。遺伝子ノックアウトは依然として盛んですが、より精緻化された研究やより臨床に近い研究はさらに点突然変異マウスが必要です。

今後の計画：4つの重点分野

Q：将来性につき、サイヤジェンがどんな計画がありますか?紹介してくれますか?

A：上記は弊社のネズミ(主にマウスで、少量のラットがあります)の遺伝子改変のいくつかのタイプをまとめました。私達のサービスの中で一つの深い体得は、研究員は遺伝子改変マウスに対するニーズはばらばらで偶発で、ひいては根拠不足です。この過程で誤り、不明確さ、重複と無駄が発生しやすいです。多くの人が遺伝子組換えマウスを手にした後に明らかな表現型を発見できなくなったため、研究に支障を来たし、或いは失敗した。これも顧客様が遺伝子工学マウスを使用する自信に影響を及ぼします。

サイヤジェンの将来の重要な目標はゲノム編集の難問を解決することです。トランスレーショナル医療に力いれ、以下のように：

一、 遺伝改変マウスライブラリの設立に着目する

これは情報ツール、情報源、実物ライブラリです。世界主要情報データベースを統一し、強大なバイオの情報機能があり、全ゲノムのバイオ情報分析をカバーすることができ、強大な文書と語彙の発掘能力があり、既存の人間知識ベースを活用でき、マウスとヒトとの遺伝子を対応できるし、モデルマウスと疾病のタイプを対応でき、機械学習と深度学習能力を持って、AIでモデルの選択と設計を指導します。現在このプラットフォームの構想と雛形はすでにありました。続いて私達の総合的な研究開発プロジェクトになって、短期的に創立して、中期的に効き目があって、長期的に創立して全世界のトランスレーショナル医療を支持し、そして多くの研究員の協力がある大きなプラットフォームになると努力して行きたいです。

以上紹介したライブラリの重要な部分として、トランスレーショナル医療の点突然変異プラットフォームに着目します。目的は体系的に疾患標的と生物マーク標的を選別し、上に二代シークエンシングと表記で次世代関連解析とGWASに受け、下に精密医療に受けます。その研究結果は直接に臨床研究、薬物開発と精密医療にサービスを提供する分子診断のために貴重な情報と素材を提供します。私たちは国内外の多くの臨床研究機関と協力し、肺がん、腎臓ガン、食道癌、肥満及び珍しい病気を含むいくつかの重要な方向を選定し、マウス点突然変異データベースと効率化制作プラットフォームのもとに、選別標的を規模化で体系的にします。また、これらの模範項目の連動と国家のサポートのもとで、トランスレーショナル医療の点突然変異科学項目を起動し、全面的に系統的な研究方向を建てます。

二、マウス表現型分析プラットフォームを建設する

30,000左右のマウス遺伝子の個別遺伝子を改造するのはしばしば表現型ははっきりしません。通常は観測しにくい。しかし、マウスの手術で局部を圧迫することで、しばしばマウスの表現型が現れることができます。遺伝子工学マウスと手術モデル構成を結合する研究方法は高度に有効だと私たちが証明しました。長年に蓄積した熟練な経験、高効率的なチームと管理経験を活かし、2年の準備を経て、高い技術のあるマウス手術モデルサービスチームを構築し、多種類のマウスモデルの作成に熟練し、複雑と複合手術疾病モデルを建設する能力を備えています。私たちは遺伝子工学マウスと手術モデル構築と結合し、且つ表現型分析プラットフォームまで延伸し、本当に顧客にワンストップサービスを提供します。情報データが入って情報を出し、その中でのモデル作製、繁殖、手術、表現型分析などの工程はすべて弊社が担当します。

三、ヒト化抗体薬物開発の重要なマウスモデル開発プラットフォームを建設する

ヒト化マウスはここ数年の製薬業界の寵愛です。全ヒト化抗体薬物は昔のキメラ抗体或いはヒト化抗体薬物より腫瘍、自己免疫疾患などのひどい病気を治療する時、副作用はもっと小さく、治療効果はもっと良いです。2017年までに、アメリカFDAが承認した全ヒト化モノクローナル抗体薬物の中で、73.9%の全ヒト化モノクローナル抗体はヒト化抗体マウス技術サービスプラットフォームにより開発され、これらのモノクローナル抗体はAbgenix、Medarex、Regeneronのビッグ3に集中しています。それらは欧米の抗体薬物の研究開発体系を構築したが、すべて対外開放しなく、特許制限も大きいです。我が国の製薬企業は高い代価を払って初めて全ヒト化抗体動物を使用して抗体薬物の開発を行うことができ、抗体産業の源の不足を招き、他人に束縛されます。一方、サイヤジェン株式会社は自主的に自主的な知的所有権を有するヒト化抗体薬物の研究開発の重要なマウスモデルを開発します。もう一方、欧米の有名なモデル動物機構と積極的に協力し、海外の優秀なヒト化マウスモデルを導入します。自分の研究と導入の方式を通じ、ヒト化抗体薬物の研究開発プラットフォームの確立を加速でき、このプロジェクトの経済効果を促進します。

過去の数年に私達は数多くのヒト化遺伝子工学マウスのプロジェクトを引き受けました。これらのプロジェクトの一つの特徴は大断片の遺伝子組換えが必要で、一般的に非常に困難です。現在私達はすでに効率的にヒト化マウスを作製する技術を建設し、この種類のサービスに対してカスタム作製を行うことができます。私達はヨーロッパの優秀な免疫欠陥マウス品系を導入していて、それに基づいて人類免疫系統の再建を行い、免疫系統のヒト化マウスを形成します。CDX/PDXに用いられ、新薬開発に� wideく奉仕しています。また、免疫チェックポイントヒト化マウスは導入と自分の研究を組み合わせて普及します。私達のヒト化マウスの完成はまだ1年半が必要だと予想します。その前に私達はそれとセットする抗体の生産、スクリーニングと薬効評価プラットフォームを創立します。このように、私達は製薬業の全方位のヒト化マウスサービスプラットフォームを創立できます。

四、無菌マウス技術に基づいた微生物グループの薬物開発のワン・ストップ・ショッピングを建設する

ヒトの健康を影響する最も重要な2つの要素は、内因はゲノムで、外因が微生物だ(その中で最も重要なのは腸管微生物です)といえます。近年腸内微生物ががん、免疫、心血管、代謝、神経などほとんどすべての疾患と関係があります。腸内微生物を研究する殆ど唯一のキャリアーは無菌マウスです。無菌マウスを使って微生物薬物の及び他の薬との合同薬の選択は次の業界矢面になっている。サイヤジェン株式会社は過去2年間に無菌動物供給や応用、研究システムを建設しました。将来、無菌動物サポート条件提供、通常と重要な疾患遺伝子動物無菌品系の生産供給、重大な疾患微生物群体体内の実験研究分析、微生物菌株と代謝産物薬物の体内選別評価の専門化無菌動物技術サービスプラットフォームを建設します。サイヤジェン株式会社は未来、無菌動物の技術条件、微生物群体の研究開発資源、医学臨床資源を統合し、専門化の無菌動物CRO/CDMO能力を形成し、微生物群体の薬物研究開発のワン・ストッププラットフォームを形成します。

サイヤジェン株式会社は中国で動物モデルが絶えず拡大していき、現在は40,000平方メートルの新しい動物施設を建設していて、2020年6月までに中国地区を全面的にカバーすると計画しています。2020年に日本とインドに提携の形で基地を建てます。

ワンストップ・マウスモデル検索プラットフォーム：MouseAtlas

サイヤジェン株式会社について

サイヤジェン株式会社は15年間の発展を経て、全世界の数万人の科学研究者にサービスを提供しており、製品と技術は直接にCNS (Cell、Nature、Science)の定期刊を含む5,200余りの学術論文に応用されています。弊社の「ノックアウトマウスカタログ」は低価格だけでなく、遺伝子名称を入力すれば、ワンクリックで注文まで操作できます。 ノックアウトマウス、ノックインマウス、コンディショナルノックアウトマウス、トランスジェニックマウス、GFPマウス、免疫不全マウス、無菌マウスなどのカスタマイズサービスを提供する以外、専門的な手術疾患モデルチームがあり、多種の複雑な小動物手術疾患モデルも提供できます。