ヒト化抗体の重要性：何故抗体にはヒト化が必要となるでしょうか？

ヒト化抗体の研究開発策略と技術、マウス由来抗体の免疫原性低減は、抗体医薬品市場における重要な抗体研究開発技術になっています

マウス由来抗体の臨床応用にはマイナス要因が沢山あり、例えば、ヒト抗マウス抗体（HAMA）の反応を引き起こすため、マウス由来抗体の消失を加速させるだけでなく、予期せぬアレルギー反応も引き起こし、またマウス由来抗体Fcフラグメントの反応にに対し誘発された抗体の介した細胞毒性作用（ADCC）も制限され、マウス由来抗体の臨床上における幅広い応用が妨げられています。

マウス由来抗体の免疫原性を低減するために、キメラ抗体とヒト化抗体の研究開発策略および技術はそれにつれて発展しており、抗体医薬品市場における重要な抗体研究開発技術になっています。ファージディスプレイ技術の確立は、即ちファージディスプレイのヒト化抗体遺伝子組み換え抗原結合フラグメント組合ライブラリより、親和力の高い初めての全ヒト化抗体をスクリーニングできました。同時に、ヒト化抗体ゲノムの有するマウスモデルを構築することにより、現在ヒト化抗体を研究開発するために最も魅力のある技術プラットフォームになっています。また、回復者のBリンパ細胞とヒトハイブリドーマ細胞を結合する技術により、特別疾患に対するヒト化抗体を取得するのも、ヒト化抗体の研究開発において潜在力のある新技術となっています。

ヒト化抗体の研究開発技術と策略には何がありますか？

(1) キメラ抗体技術の構築

ヒト化抗体を確立するにはまずキメラ抗体技術の構築から始まり、即ちマウス由来抗体の可変領域とヒト化抗体の定常領域を結合し、キメラ抗体に約30％の配列がマウスから、残り70％がヒト化抗体配列になっています。このようなキメラ抗体は抗体が抗原と結合する特異性を維持しています。キメラ抗体技術に比べ、相補性決定領域（CDR）転換技術は、マウス由来抗体における抗原結合決定領域の配列のみ保留し、残りの部分が全てヒト化抗体成分であり、この抗体にヒト化抗体配列が90％を占めています。そのため、CDR転換技術はキメラ抗体より免疫原性が低く、ヒト化抗体研究開発の至適基準技術と見なされていました。この技術では、ヒト抗キメラ抗体とヒト抗CDR抗体の発生率を約40％から約9％まで低減しただけでなく、臨床上で長期かつ反復治療が必要となる複雑な疾患（例えば腫瘍と自己免疫疾患）の治療に基礎を固めました。ただし、ヒト化抗体技術の最大の欠点は通用する方法がないことです。例えば、ヒト化CDR転換プロセスにはカスタマイズ化に対する要求が厳しいです。なお、10％のマウス由来抗体配列が存在するため、ヒト化抗体の臨床応用にはある程度の免疫拒絶反応または過敏性反応のおそれがあります。

(2) ファージディスプレイ技術

ヒト化抗体研究開発技術の成功に基づき、90年代の早期から、ファージディスプレイ技術の応用により全ヒト化抗体の研究開発が始まりました。この技術は組換えペプチドとタンパク質プラットフォームを構築し、体外ディスプレイ技術を実現することに基づきます。ファージカプシド蛋白と外来多様性組合抗体遺伝子と融合することにより、必要な抗体組合表現ライブラリを構築し、これらファージカプシド蛋白と融合するヒト化抗体遺伝子が共同でファージ表面に表現され、特異性抗原結合スクリーニング方法によると、抗原特異と結合できるファージ抗体が取得できます。この技術プラットフォームにて研究開発された初めてのヒト化抗体は主に抗体フラグメント（例えばscFvとFab）です。全ヒト化抗体の研究開発において、ファージディスプレイ技術の重要性は、体内免疫反応に頼らず、体外抗体スクリーニング方法により、異なる抗原（例えば自己抗原、毒素、不安定と非免疫原性抗原等）と結合し、親和力の成熟改造に利用できる候補ヒト化抗体を直接に取得できることにあります。

(3) ヒト化抗体遺伝子マウスモデル

90年代初期に、研究者たちは、別の全ヒト化抗体研究開発技術プラットフォームを構築でき、即ちヒト化抗体遺伝子マウスモデルを確立できました。この技術はヒト化抗体ゲノムをマウス抗体の相応ゲノムに導入または入れ替えることにより、マウスの免疫系に抗原免疫させ、マウスの体内に全ヒト化抗体を合成します。ヒト化抗体遺伝子マウスモデルプラットフォームの研究開発は、ヒト化抗体の臨床応用を大幅に促進しているに違いありません。

ファージディスプレイ技術による全ヒト化抗体の研究開発が「前期に速い、後期に遅い」という特徴と比べ、最初の抗原免疫マウス、特異性抗体のスクリーニングおよびハイブリドーマの調製等の段階において、ヒト化抗体遺伝子マウス技術プラットフォームは遅れています。ところが、最初の抗体が得られると、その後の抗体最適化プロセスが遺伝子の高周波突然変異によりマウス体内で自然に完成するため、この技術プラットフォームは抗体親和力および有効性の向上、免疫拒絶の心配無し等において明らかな優位性を持っています。現在承認されたヒト化抗体の臨床応用は、抗体医薬品のドラッガブルに関する指標（例えば抗体自己重合、特異性結合等）の評価において、ヒト化抗体遺伝子マウス技術により開発された抗体医薬品の効果がより良好であることも示しています。

サイヤジェン株式会社について

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